Effects conditional on post-treatment events generated by independent mechanisms

1. Probleemstelling

In zowel observationele studies als gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) treden er vaak gebeurtenissen op na de behandeling (post-treatment events), zoals uitval (dropout), non-adherentie (niet-gevolgd worden van het protocol) of truncatie door overlijden.

• De valkuil: Het conditioneren op deze post-treatment variabelen (bijvoorbeeld alleen kijken naar patiënten die niet zijn overleden of die het medicijn hebben ingenomen) leidt vaak tot collider bias (of collider stratification bias). Zelfs bij randomisatie kan dit een schijnbare associatie creëren tussen behandeling en uitkomst, waardoor causale interpretaties onmogelijk worden.
• Bestaande oplossingen: Er bestaan causale estimandi die rekening houden met deze gebeurtenissen, zoals de Survivor Average Causal Effect (SACE) en Conditional Separable Effects (CSE). Echter, de identificatie van deze effecten vereist doorgaans de meting van alle gezamenlijke oorzaken (confounders, aangeduid als $U$) van de post-treatment gebeurtenis en de uitkomst. In de praktijk zijn deze variabelen vaak ongemeten of niet beschikbaar.

2. Methodologie en Aannames

De auteurs presenteren een nieuwe identificatiestrategie die niet vereist dat de gezamenlijke oorzaken ($U$) worden gemeten, mits een specifieke causale structuur geldt: onafhankelijke mechanismen.

Het Causale Model:
Het model (weergegeven in een DAG) omvat:

• $A$: Randomisatie (Behandeling).
• $D$: Post-treatment gebeurtenis (bijv. overlijden, non-adherentie).
• $Y$: Uitkomst.
• $U$: Ongemeten gezamenlijke oorzaken van $D$ en $Y$.
• $D_A$: Een specifiek sub-type van de gebeurtenis $D$ dat direct door de behandeling wordt veroorzaakt (bijv. overlijden door een specifieke bijwerking van de operatie).

Kernassumpties:

1. Onafhankelijke Mechanismen (Assumptie 1 & 3): De behandeling $A$ beïnvloedt de post-treatment gebeurtenis $D$ uitsluitend via een specifiek mechanisme $D_A$. Dit mechanisme $D_A$ is onafhankelijk van andere oorzaken van $D$ en $Y$ (zoals $U$). Er is geen interactie tussen $A$ en $U$ in het veroorzaken van $D$.
2. Multiplicatief Overlevingsmodel: Door de onafhankelijkheid van $D_A$ en $U$, volgt de kans op overleven ($D=0$) een multiplicatief model:
   $$Pr(D^{a'}=0 | U=u) = Pr(D=0 | U=u, D_A=0) \times Pr(D_A=0 | A=a')$$
   Dit betekent dat de behandeling en de ongemeten confounders onafhankelijke bijdragen leveren aan het risico op de gebeurtenis.
3. Behandeling Decompositie (Assumptie 4 & 5): De behandeling $A$ kan worden opgesplitst in twee componenten:
   • $A_Y$: Beïnvloedt alleen de uitkomst $Y$.
   • $A_D$: Beïnvloedt alleen de gebeurtenis $D_A$ (en daarmee $D$).
     In de waargenomen data vallen deze samen ($A = A_Y = A_D$), maar conceptueel kunnen we hypothetische interventies overwegen waarbij ze verschillend worden ingesteld.

3. Belangrijkste Resultaten

Identificatie van Conditional Separable Effects (CSE):
Het artikel bewijst (Propositie 1) dat onder de bovenstaande aannames de Conditional Separable Effect kan worden geïdentificeerd zonder $U$ te meten of $D_A$ te observeren.
De CSE, gedefinieerd als het effect van het manipuleren van component $A_Y$ terwijl $A_D$ vaststaat op een waarde $a'$, is gelijk aan de geobserveerde associatie tussen behandeling en uitkomst onder degenen die de gebeurtenis $D$ niet hebben ervaren:
$$CSE(a') = E(Y | A=1, D=0) - E(Y | A=0, D=0)$$
Dit is verrassend, omdat conditioneren op $D$ normaal gesproken collider bias veroorzaakt. Door de multiplicatieve structuur (geen interactie tussen $A$ en $U$) wordt deze bias echter geannuleerd; de verdeling van $U$ onder de overlevenden is hetzelfde onder beide behandelingarmen.

Identificatie van Survivor Average Causal Effect (SACE):
Onder aanvullende aannames (monotonie van het effect van $A$ op $D_A$ en cross-world onafhankelijkheid gegeven $U$), geldt hetzelfde resultaat voor de SACE (Propositie 2). De SACE is dus ook identificeerbaar via de geobserveerde data onder overlevenden.

Generalisatie:
Het artikel toont ook aan dat dit resultaat geldt in situaties waar een gemeten variabele $L$ bestaat die zowel $D_A$, $D$ als $Y$ beïnvloedt (Propositie 3), mits $L$ correct wordt geconditioneerd.

4. Illustratieve Voorbeelden

De auteurs illustreren de theorie met drie scenario's:

1. Plastische Chirurgie: Overlijden door een specifieke anesthesie-reaktie ($D_A$) is onafhankelijk van de onderliggende gezondheidstoestand ($U$) die ook de kwaliteit van leven beïnvloedt. Hierdoor kan het effect van de chirurgie op de kwaliteit van leven (zonder de dodelijke bijwerking) worden geschat bij degenen die overleefden.
2. Geboortegewicht Paradox: Het klassieke paradoxale fenomeen waarbij roken bij moeders lijkt te beschermen tegen sterfte bij laaggeboortegewicht baby's. De auteurs tonen aan dat als "rook-geïnduceerd laag geboortegewicht" een onafhankelijk mechanisme is van andere oorzaken van sterfte, de associatie bij hooggeboortegewicht baby's een geldige schatting is van een direct effect, en de paradox verklaard kan worden door de selectie.
3. Adherentie bij Rookstop: In een trial met nicotinepleisters vs. e-sigaretten. Als non-adherentie uitsluitend wordt veroorzaakt door specifieke bijwerkingen van het toegewezen product (die onafhankelijk zijn van andere oorzaken van stoppen), dan is de effectgrootte onder degenen die wel adhereerden een geldige schatting van het effect van een hypothetisch product zonder die specifieke bijwerking.

5. Significantie en Conclusie

• Theoretische Doorbraak: De paper biedt een nieuwe weg om causale effecten te identificeren in aanwezigheid van post-treatment events zonder de onmogelijke eis te stellen om alle gezamenlijke confounders te meten.
• Praktische Toepasbaarheid: Het biedt een rationale voor het interpreteren van analyses op "completers" of "overlevenden" in specifieke biologische of medische contexten waar het mechanisme van de gebeurtenis bekend en onafhankelijk is.
• Verband met Instrumentvariabelen: De resultaten worden in verband gebracht met instrumentvariabele analyses, maar tonen aan dat de benodigde aannames (zoals monotonie op het niveau van het specifieke mechanisme $D_A$) anders zijn dan de traditionele IV-aannames.

Conclusie: Als de behandeling en andere oorzaken van de uitkomst de post-treatment gebeurtenis via onafhankelijke mechanismen genereren (geen interactie), dan is de geconditioneerde associatie tussen behandeling en uitkomst een geldige schatting van causale effecten (zoals CSE en SACE), zelfs bij aanwezigheid van ongemeten confounders. Dit vereist echter een sterke onderwerpsspecifieke kennis om de onafhankelijkheid van de mechanismen te rechtvaardigen.