Technische Samenvatting: Correctie van Heterogene Diagnostische Bias met Causale Hidden Markov-modellen

Probleemstelling

Klinische voorspellingsmodellen die zijn ontwikkeld met behulp van routinematige elektronische patiëntendossiers (EPD) lijden vaak onder heterogene diagnostische bias. In de routinezorg worden individuen die als hoog-risico worden geïdentificeerd (vanwege klinische factoren) of die tot specifieke demografische groepen behoren (bijvoorbeeld geslacht, etniciteit, sociaaleconomische status), vaker getest dan anderen. Dit resulteert in differentiële diagnostische vertraging, waarbij bepaalde groepen onderdiagnosticeerd worden of later worden gediagnosticeerd dan onder gelijke testomstandigheden het geval zou zijn.

Bijgevolg leren modellen die op dergelijke data zijn getraind, de geobserveerde diagnosefrequentie voorspellen in plaats van het ware onderliggende ziekterisico. Dit leidt tot systematische onderschatting van het risico voor onderdiagnosticeerde groepen, wat kalibratiefouten en potentiële onrechtvaardigheid in klinische besluitvorming veroorzaakt. Standaardbenaderingen slagen er vaak niet in dit aan te pakken omdat de "ware" ziektestatus voor niet-gediagnosticeerde individuen niet wordt waargenomen, en de bias wordt gedreven door de interactie tussen patiëntkenmerken en het testgedrag van het zorgsysteem.

Methodologie

De auteurs stellen een causaal inferentiekader voor dat gebruikmaakt van een Hidden Markov-model (HMM) om deze bias te corrigeren. De aanpak omvat drie hoofdcomponenten:

1. Causale Modellering via Gerichte Acyclische Grafieken (DAG)

De auteurs definiëren een DAG waarin:

• $X_n$: Baseline covariaten (risicofactoren).
• $A_n$: Waarneembaarheidskenmerken (bijvoorbeeld geslacht, etniciteit, comorbiditeiten) die zowel het ziekterisico als de waarschijnlijkheid van testen beïnvloeden.
• $\tilde{A}_n$: De presentatie van $A_n$ die specifiek de testbeslissing beïnvloedt, conditioneel op het ziektestadium.
• $S_{n,t}$: Latente ziektestadium (0: Geen ziekte, 1: Vroeg stadium, 2: Laat stadium).
• $R_{n,t}$: Testresultaten (Negatief, Vroeg Positief, Laat Positief, of Geen Test).
• $D_{n,t}$: Diagnose (treedt op als een test positief is).

Het doel is het schatten van een counterfactuele estimand: de waarschijnlijkheid van diagnose $P(D_{n,T}^{\tilde{A}_n=0} = 1 | X_n, A_n)$, wat het risico vertegenwoordigt als het individu onderworpen zou zijn aan het testtempo van een referentiegroep (doorgaans de groep met de kortste diagnostische vertragingen), terwijl hun werkelijke ziekteprogressie en risicofactoren behouden blijven.

2. Hidden Markov-model Formulering

Het longitudinale ziekteproces wordt gemodelleerd als een HMM met:

• Transitiekernel ($Q$): Definieert de waarschijnlijkheid van overgang tussen ziektestadia (0 $\to$ 1 $\to$ 2). Er wordt uitgegaan van een progressieve ziekte waarbij regressie onmogelijk is. De overgang van "Geen ziekte" naar "Vroeg stadium" wordt beheerst door een hazardfunctie $h(X_n, A_n, t)$, terwijl de overgang van "Vroeg" naar "Laat" een constante waarschijnlijkheid is $\beta_{S=1 \to 2}$.
• Emissiekanssen ($\Gamma$): Definieert de waarschijnlijkheid om een testresultaat $R_{n,t}$ waar te nemen, gegeven het latente stadium $S_{n,t}$ en het waarneembaarheidskenmerk $A_n$. Cruciaal is dat testfrequentie voor ziekte in een vroeg stadium ($\beta_{S=1, A_n}^R$) mag variëren per $A_n$, waarmee de diagnostische heterogeniteit wordt vastgelegd. Testfrequentie in een laat stadium wordt onafhankelijk van $A_n$ verondersteld vanwege ernstige symptomen.
• Initiële toestand ($\pi$): De kansverdeling van het ziektestadium bij baseline.

De modelparameters worden geschat via maximum likelihood met behulp van een voorwaartse algoritme en gradiëntgebaseerde optimalisatie (L-BFGS in PyTorch), waarbij wordt gemarginaliseerd over de niet-waargenomen latente toestanden.

3. Imputatie van Counterfactuele Uitkomsten

Zodra het HMM is gefit, genereert de methode een counterfactuele dataset om een standaard voorspellingsmodel op te trainen:

1. Reconstructie: Het HMM schat de waarschijnlijkheid van de latente ziektebaan voor elk individu op basis van hun waargenomen testgeschiedenis.
2. Interventie: De emissiekanssen worden aangepast om het testtempo van de referentiegroep te reflecteren ($\tilde{A}_n = 0$).
3. Imputatie: Counterfactuele diagnosekansen ($p_{n,T}^{cf}$) worden berekend. Om incidentie niet op te blazen, passen de auteurs een monotoniteitsaanname toe: als een individu in werkelijkheid werd gediagnosticeerd ($D=1$), blijft deze gediagnosticeerd in het counterfactuele scenario ($D^{cf}=1$). Alleen niet-gediagnosticeerde individuen ($D=0$) in de onderdiagnosticeerde groep worden opnieuw geïmputeerd op basis van hun counterfactuele kans.
4. Herkalibratie: De counterfactuele kansen voor opnieuw geïmputeerde gevallen worden geschaald om ervoor te zorgen dat de totale counterfactuele incidentie overeenkomt met de geschatte counterfactuele populatieincidentie.
5. Training: Een standaard logistische regressiemodel wordt getraind op deze opnieuw geïmputeerde dataset om de counterfactuele uitkomst te voorspellen.

Belangrijkste Bijdragen

• Causaal HMM-kader: Het artikel introduceert een nieuwe toepassing van causale HMM's om expliciet differentiële diagnostische vertraging bij progressieve ziekten te modelleren en te corrigeren, verdergaand dan eenvoudige labelcorrectie.
• Identificeerbaarheid en Robuustheid: Via simulaties tonen de auteurs aan dat de HMM-parameters identificeerbaar zijn en dat de aanpak robuust blijft, zelfs wanneer aannames (zoals perfecte testsensitiviteit of uniforme progressiesnelheden) worden geschonden.
• Toepassing in de Realiteit: De methode wordt toegepast op een grootschalig UK Biobank-dataset om de 5-jaarlijkse incidentie van Chronische Nierziekte (CKD) te voorspellen, waarbij succesvol bias over meerdere subgroepen wordt gecorrigeerd.
• Data-gestuurde Rechtvaardigheid: De aanpak sluit aan bij "data-gestuurde" rechtvaardigheid door de data-opnamemechanismen (testgedrag) die bias genereren te modelleren, in plaats van eenvoudigweg beschermde attributen uit het model te verwijderen.

Resultaten

Simulatiestudies

In simulaties met 50.000 patiënten presteerde de voorgestelde methode significant beter dan standaard "Naïeve" (getraind op geobserveerde data) en "Blinde" (getraind zonder beschermde attributen) modellen:

• Kalibratie: De Observed:Expected (O:E) verhouding voor de onderdiagnosticeerde groep verbeterde van 1,34 (Naïef) naar 1,02 (Voorgesteld), wat een bijna perfecte kalibratie aangeeft.
• Robuustheid: Zelfs wanneer aannames werden geschonden (bijvoorbeeld imperfecte testsensitiviteit of variërende progressiesnelheden), behield de voorgestelde methode een betere kalibratie dan standaardmodellen, hoewel de bias in parameterschatting toenam.

Casestudie Chronische Nierziekte (CKD)

Met gebruikmaking van 123.460 individuen uit de UK Biobank:

• Diagnostische Heterogeniteit: Het HMM identificeerde diabetes als de sterkste drijver van waarneembaarheid (Odds Ratio: 10,36 voor testfrequentie), gevolgd door hypertensie. Vrouw zijn was geassocieerd met lagere testfrequentie (OR: 0,69).
• Bias-correctie:
  • Het Naïeve model voorspelde het risico voor patiënten zonder diabetes ernstig onder (O:E-verhouding: 1,55).
  • Het Geïmputeerde model corrigeerde dit, met een O:E-verhouding van 1,01 voor de groep zonder diabetes, terwijl de kalibratie voor de groep met diabetes behouden bleef (O:E: 1,01).
• Klinische Bruikbaarheid: Besluitvormingscurveanalyse toonde een verbeterde nettobaten voor beide groepen, met name voor de onderdiagnosticeerde populatie, zonder prestaties voor goed gemonitorde groepen te verminderen.
• Risicostratificatie: Het gecorrigeerde model verhoogde de geschatte risico's voor patiënten zonder diabetes, wat hun ware onderliggende risico weerspiegelt in plaats van hun lagere kans om getest te worden.

Betekenis en Claims

De auteurs beweren dat hun aanpak een theoretisch onderbouwde en empirisch gevalideerde methode biedt om bias en onrechtvaardigheid in klinische voorspellingsmodellen te verminderen, zonder dat externe incidentiedata of vaste aannames over ziekteprevalentie nodig zijn.

Door het "diagnostische proces" expliciet te modelleren als een latente variabele die wordt beïnvloed door patiëntkenmerken, maakt de methode schatting van risico mogelijk onder een eerlijk counterfactueel scenario waarbij testfrequentie wordt gelijkgesteld. De auteurs benadrukken dat dit leidt tot nauwkeurigere risicostratificatie, waardoor onderdiagnosticeerde populaties niet systematisch worden over het hoofd gezien in preventieve zorg. Zij positioneren dit werk als een stap richting "data-gestuurde" rechtvaardigheid, waarbij de oorzaken van bias in routinematige klinische data worden aangepakt in plaats van alleen de symptomen in het uiteindelijke model te mitigeren.

Het artikel concludeert bescheiden, met de opmerking dat hoewel de methode afhankelijk is van specifieke aannames (bijvoorbeeld Markoviaanse progressie, constante testfrequentie in laat stadium), het een flexibel kader biedt dat in toekomstig werk kan worden uitgebreid naar complexere ziektebanen en meerdere testtypen.