Dynamic Prediction of Alternating Recurrent Events via Neural Network

Technische Samenvatting: Dynamische Voorspelling van Alternerende Recurrente Gebeurtenissen via Neurale Netwerken

Probleemstelling
Alternerende recurrente gebeurtenissen—uitkomsten waarbij een primaire gebeurtenis (bijv. ziekenhuisopname, depressieve episode) een secundaire refractaire periode triggert waarin het individu niet langer risico loopt op de primaire gebeurtenis—komen frequent voor in de biostatistiek, gedragswetenschappen en strafrecht. Het analyseren van deze gebeurtenissen brengt unieke statistische uitdagingen met zich mee: de twee typen gebeurtenissen zijn wederzijds exclusief, wat leidt tot concurrerende risico's; observaties zijn gecorreleerd; en gegevens zijn onderhevig aan censuur. Traditionele benaderingen vertrouwen vaak op toestand-gebaseerde Markov-processen of semi-parametrische intensiteitsmodellen (bijv. Cox-gebaseerde extensies). Deze methoden hebben echter vaak moeite met het probleem van de "afhankelijke gap-tijd" of vereisen dat analisten parametrische relaties tussen covariaten en uitkomsten specificeren. Bovendien adresseren bestaande instrumenten voor dynamische voorspelling van recurrente gebeurtenissen zelden "online" of real-time voorspelling, waarbij het risicoprofiel van een individu continu wordt bijgewerkt op basis van nieuw geobserveerde ervaring, met name voor alternerende gebeurtenisstructuren.

Methodologie
De auteurs stellen een online dynamisch voorspellingskader voor dat pseudo-observaties combineert met deep learning om de tijd tot de volgende primaire alternerende recurrente gebeurtenis over een vaste follow-up periode ($\tau$) te voorspellen. De methodologie verloopt via vier sleutelfases:

1. Datatransformatie: Volgens de aanpak van Tayob en Murray (2015) transformeren de auteurs de tijdlijn van alternerende recurrente gebeurtenissen naar een gecensureerde longitudinale dataset. Op vooraf gespecificeerde controle-tijden $t$ wordt de data gestructureerd om de tijd tot de eerste geobserveerde gebeurtenis na $t$ te identificeren. Cruciaal is dat deze structuur rekening houdt met de "at-risk" status ($R_i(t)$); subjecten die zich momenteel in een refractaire (secundaire) periode bevinden, worden gemarkeerd als niet langer risico lopend voor de primaire gebeurtenis, waardoor hun primaire gebeurtenistijd op dat moment niet geobserveerd is.
2. Pseudo-observaties: Om onafhankelijke censuur te behandelen, construeren de auteurs pseudo-observaties voor de $\tau$-beperkte gemiddelde overlevingstijd, $E[\min\{T_i(t), \tau\}]$. Met behulp van een jack-knife methodologie (Andersen et al., 2003) vervangen deze pseudo-observaties de gecensureerde overlevingsuitkomst, waardoor regressie-gebaseerde modellering mogelijk wordt.
3. Inverse Probability Weighting (IPW): Om bias te corrigeren die wordt geïntroduceerd door de niet-willekeurige selectie van subjecten in de "at-risk" set (als gevolg van de alternerende aard van de gebeurtenissen), gebruikt het kader inverse waarschijnlijkheidsgewichten. De waarschijnlijkheid van het risico lopen, $P(R_i(t)=1 | \bar{Z}_i(t))$, wordt geschat met behulp van ofwel een Long Short-Term Memory (LSTM) netwerk of een longitudinaal Random Forest. Deze gewichten worden geïntegreerd in de verliesfunctie van het voorspellingsmodel.
4. Voorspellingsmodellen: Er worden twee dynamische voorspellingsmodellen voorgesteld:
   • LSTM-gebaseerd Model: Een neurale netwerkarchitectuur die gebruikmaakt van LSTMs om de pseudo-observaties te modelleren. Deze aanpak maakt gebruik van gating-mechanismen om historische covariaatgegevens te integreren en handelt complexe, niet-lineaire relaties af zonder vooraf gespecificeerde functionele vormen.
   • Gewogen Semi-parametrisch Model: Een Generalized Estimating Equation (GEE) benadering die een lineair model fitte op de gewogen pseudo-observaties. Dit dient als een semi-parametrische benchmark die interpreteerbaarheid biedt.

Belangrijkste Bijdragen

• Nieuw Kader: Dit is het eerste voorgestelde dynamische voorspellingsmodel dat specifiek is ontworpen voor alternerende recurrente gebeurtenissen in een online setting.
• Integratie van ML en Statistiek: Het artikel overbrugt de kloof tussen statistische overlevingsanalyse en moderne machine learning door LSTM-architecturen aan te passen voor gecensureerde longitudinale data met behulp van pseudo-observaties en IPW.
• Afhandeling van Refractaire Periodes: De methode adresseert expliciet de "at-risk" status, waardoor voorspellingen voor de primaire gebeurtenis niet vertekend worden door de tijd doorgebracht in de secundaire (refractaire) staat.
• Vergelijking van Wegingsstrategieën: De studie evalueert of LSTM of Random Forest superieur is voor het schatten van de inverse waarschijnlijkheidsgewichten die nodig zijn om de voorspellingsmodellen te de-biasen.

Resultaten
De voorgestelde methoden werden geëvalueerd via simulatiestudies en een toepassing op de data van de Intern Health Study (IHS), waarbij perioden van lage stemming bij eerstejaars medische residenten werden voorspeld.

• Simulatie: In scenario's met complexe covariaatrelaties en gecorreleerde gap-tijden, vertoonde het LSTM-gebaseerde dynamische voorspellingsmodel een superieure prestatie vergeleken met de semi-parametrische GEE-modellen (zowel "Oracle" als "Main Effects") in termen van de C-statistiek (discriminatie) en de Root Error Sum of Squares (RESS), met name naarmate de historische data zich ophoopte. Hoewel de LSTM in sommige settings een iets hogere bias vertoonde (een klassieke bias-variance trade-off), was de voorspellende discriminatie uitstekend en overtrof deze vaak het semi-parametrische oracle model. Zowel de LSTM als de Random Forest presteerden vergelijkbaar wanneer ze werden gebruikt voor het schatten van de inverse waarschijnlijkheidsgewichten.
• Toepassing (IHS): Bij toepassing op real-world data bereikte het LSTM-model een maximale C-statistiek van ongeveer 0,97, wat de GEE Main Effects model (maximale C-statistiek ~0,82) aanzienlijk overtrof. Het LSTM-model met door LSTM afgeleide gewichten leverde de laagste RESS na de eerste 300 dagen van follow-up.

Betekenis en Claims
De auteurs beweren dat hun kader een robuust instrument biedt voor real-time klinische besluitvorming, specifiek voor het identificeren van gunstige momenten voor interventie (bijv. mobiele app-prompts voor medische residenten). De betekenis van het werk ligt in het vermogen om de voorspellende kracht van deep learning (met name LSTMs) te benutten terwijl de statistische strengheid behouden blijft door pseudo-observaties en inverse waarschijnlijkheidsweging om censuur en alternerende gebeurtenisstructuren te behandelen.

Het artikel erkent bescheiden dat hoewel de LSTM-aanpak een superieure voorspellende nauwkeurigheid biedt, deze werkt als een "black box" vergeleken met de semi-parametrische GEE-aanpak. Het gebrek aan interpreteerbare parametrische schattingen in het neurale netwerkmodel betekent dat de specifieke functionele vorm van hoe historische covariaten de uitkomst beïnvloeden, opaak blijft, ondanks het gebruik van embeddings. De auteurs benadrukken dat het succes van de LSTM zwaar leunt op zorgvuldige hyperparameterselectie en de beschikbaarheid van voldoende longitudinale historie, waarbij zij opmerken dat de methode niet robuust is tegen willekeurige hyperparameterkeuzes. Zij concluderen dat hoewel machine learning methoden uitblinken in voorspelling, het vakgebied nog achterloopt in het leveren van de theoretische statistische bewijzen (consistentie, identificeerbaarheid) die ten grondslag liggen aan traditionele statistische methoden.