MorphoCLIP: Text-Supervised Contrastive Learning for Perturbation Matching in Cell Painting Images

In de stille wereld van de celbiologie zoeken wetenschappers al lang naar een manier om het verhaal van het leven van een cel te lezen door enkel naar de vorm ervan te kijken. Wanneer een cel wordt blootgesteld aan een chemisch medicijn of een genetische aanpassing, verdwijnt deze niet simpelweg of explodeert deze; de cel verandert. De interne structuren verschuiven, de kern zwelt op of krimpt in, en de buitenste grenzen rimpelen. Deze subtiele fysieke veranderingen, bekend als morfologische profielen, fungeren als een vingerafdruk voor wat er binnenin gebeurt. Decennialang hebben onderzoekers een techniek genaamd Cell Painting gebruikt om deze vingerafdrukken vast te leggen. Door cellen te kleuren met vijf verschillende fluorescerende kleurstoffen die specifieke onderdelen zoals de kern, het skelet en de energiecentrales doen oplichten, kunnen ze tegelijkertijd hoogresolutiefotografie maken van duizenden cellen. Het doel is om deze afbeeldingen te verbinden aan de specifieke behandelingen die ze hebben veroorzaakt, waardoor een enorme bibliotheek ontstaat waarin een wetenschapper kan zoeken naar het effect van een medicijn of de functie van een gen, simpelweg door naar de afbeelding te kijken. Deze taak is echter berucht moeilijk. De afbeeldingen zijn ruisachtig, de biologische veranderingen zijn vaak minuscuul, en hetzelfde experiment kan er anders uitzien afhankelijk van de dag waarop het werd uitgevoerd of de specifieke plaat waarop de cellen werden gehouden.

Een team onderzoekers aan de Northeastern University heeft een nieuwe aanpak geïntroduceerd om dit puzzelstuk op te lossen, genaamd MorphoCLIP. In plaats van te proberen een computer te dwingen om elke pixel van elke afbeelding uit het hoofd te leren, hebben ze het systeem geleerd de relatie te begrijpen tussen de afbeelding van een cel en de beschrijving in gewone Engelse taal van wat er mee is gebeurd. Stel je een enorme bibliotheek voor waar boeken niet zijn georganiseerd op titel of auteur, maar op het verhaal dat ze vertellen. In dit systeem leert de computer een afbeelding van een cel naast de zin te plaatsen die de behandeling ervan beschrijft, of die behandeling nu een chemische verbinding is, een gen dat werd uitgezet, of een gen dat werd aangezet. De onderzoekers bouwden dit systeem met behulp van twee krachtige, reeds bestaande "hersenen" die al zeer goed waren in het herkennen van patronen: één voor afbeeldingen en één voor tekst. Ze hielden deze hersenen bevroren, wat betekent dat ze deze niet veranderden, en trainden in plaats daarvan een kleine, efficiënte verbinder in het midden om te leren hoe de twee te koppelen. Dit stelde het systeem in staat om op een enkele standaardcomputer te draaien, in plaats van een supercomputer te vereisen.

De resultaten laten zien dat deze methode opmerkelijk goed werkt bij het vinden van verbindingen die voorheen verborgen waren. Wanneer de onderzoekers het systeem vroegen om de afbeelding te vinden die past bij een specifieke tekstuele beschrijving, of om de tekst te vinden die past bij een specifieke afbeelding, verscheen het juiste antwoord veel vaker in de top tien resultaten dan door toeval zou gebeuren. In veel gevallen werd de juiste match gevonden binnen de eerste paar pogingen. Dit succes bleef standhouden, zelfs toen het systeem werd getest op nieuwe data die het nog nooit eerder had gezien, wat suggereert dat het een werkelijke regel heeft geleerd over hoe cellen eruitzien wanneer ze worden verstoord, in plaats van alleen de trainingsvoorbeelden te hebben onthouden. Het systeem bleek in staat te zijn om drie zeer verschillende soorten data te verwerken: chemische medicijnen, genen die werden uitgeschakeld (knockout) en genen die werden overgeëxprimeerd, waarbij ze allemaal binnen één enkel, verenigd kader werden behandeld.

De studie onthulde echter ook de grenzen van wat tekstuele beschrijvingen momenteel kunnen bereiken. Hoewel het systeem erg goed werd in het matchen van specifieke experimenten met hun herhaalde kopieën — wat ervoor zorgt dat twee afbeeldingen van dezelfde behandeling op elkaar lijken — had het moeite met het verbinden van verschillende soorten biologie. Specifiek ontdekten de onderzoekers dat het systeem niet betrouwbaar een chemisch medicijn kon matchen met een genetische verandering die hetzelfde deel van de cel aanpakte. Dit is een cruciale kloof, want een van de belangrijkste hoop in dit veld is om deze afbeeldingen te gebruiken om nieuwe medicijnen te ontdekken door chemische stoffen te vinden die werken als bekende genetische oplossingen. De onderzoekers testten verschillende ideeën om dit op te lossen, zoals het geven van zachtere, flexibelere labels aan de computer om rekening te houden met biologische complexiteit, of het corrigeren voor de technische verschillen tussen experimentele platen. Hoewel sommige van deze aanpassingen hielpen om het systeem beter met zichzelf te laten instemmen, loste geen van hen het fundamentele probleem van het koppelen van genen aan medicijnen op. De studie suggereert dat hoewel tekstuele supervisie een krachtig hulpmiddel is voor het organiseren en doorzoeken van celafbeeldingen, de sprong naar het begrijpen van de diepe, gedeelde biologische mechanismen tussen verschillende soorten behandelingen een openstaande uitdaging blijft.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat hun succes in het matchen van herhaalde experimenten niet automatisch betekent dat ze een dieper biologisch begrip hebben ontsloten. Het systeem was expliciet getraind om herhaalde afbeeldingen op elkaar te laten lijken, dus werd het van nature erg goed in die specifieke taak. Het feit dat het niet verbeterde in het matchen van genen aan medicijnen, suggereert dat de huidige tekstuele beschrijvingen, die het doelwit van een medicijn of gen vermelden, nog niet rijk genoeg zijn om de computer het volledige verhaal te leren over hoe die doelwitten met elkaar interageren. Het team concludeerde dat hoewel hun model een significante stap voorwaarts is voor het ophalen en organiseren van celdata, de droom om deze afbeeldingen te gebruiken om nieuwe biologische mechanismen enkel op basis van tekst te voorspellen, nog geen realiteit is. De weg vooruit zal waarschijnlijk vragen om betere manieren om de biologie in de tekst te beschrijven en meer diverse data om te testen of deze geleerde patronen standhouden over verschillende celtypen en condities heen. Voor nu is MorphoCLIP een bewijs dat een computer de visuele taal van cellen kan leren lezen en deze kan verbinden met de woorden die wij gebruiken om ze te beschrijven, zelfs als het volledige woordenboek van het leven nog steeds geschreven wordt.