The contribution of short tandem repeats to splicing variation in the human cortex

Stel je de genetische code van je lichaam voor als een enorme, ingewikkelde instructiehandleiding voor het bouwen van een mens. De meeste van ons denken dat deze handleiding is geschreven in een eenvoudig alfabet van slechts vier letters, maar de echte magie gebeurt in de manier waarop die letters worden gelezen. Soms moeten de instructies onderweg worden bewerkt — een proces dat "splicing" wordt genoemd. Denk bij splicing aan een filmmonteur die scènes uit een filmscript knipt en plakt; afhankelijk van welke scènes worden behouden of weggehaald, kan de uiteindelijke film (jouw eiwit) er totaal anders uitzien, zelfs al is het originele script hetzelfde. Lange tijd dachten wetenschappers dat de belangrijkste typefouten of veranderingen in dit script enkelvoudige letterfouten of piepkleine ontbrekende woorden waren. Maar er is een hele andere klasse "glitches" die in het volle zicht verborgen bleef: Short Tandem Repeats (STR's). Dit zijn als stotterende woorden in de handleiding, waarbij een frase keer op keer wordt herhaald, zoals "de-de-de" of "kat-kat-kat". Als je te veel of te weinig van deze herhalingen hebt, kan dit het bewerkingsproces verstoren, wat leidt tot een film die niet goed afspeelt. Dit is belangrijk omdat wanneer de bewerking misgaat in de hersenen, dit gekoppeld kan zijn aan ernstige aandoeningen zoals Alzheimer of schizofrenie.

Laten we nu inzoomen op een nieuwe studie die besloot deze "stotterende" herhalingen in de menselijke hersenen te onderzoeken. Hoewel eerder onderzoek heeft gekeken naar hoe deze herhalingen de splicing beïnvloeden, waren ze vaak beperkt door kleine steekproeven of door een enorm deel van de herhalingen te negeren (specifiek de herhalingen die uit slechts één letter bestaan, zoals "AAAA"). Dit nieuwe team wilde dit blinde vlekje oplossen. Ze verzamelden diepe genetische data van 3ees 336 monsters van de dorsolaterale prefrontale cortex (een cruciaal deel van de hersenen dat betrokken is bij besluitvorming) en gebruikten een slimme truc om te "imputeren", of wiskundig te raden, het aantal herhalingen voor 445.720 verschillende STR-locaties.

De resultaten waren een schattenjacht. De onderzoekers vonden 51.343 unieke herhalingen die significant gelinkt waren aan veranderingen in hoe nabijgelegen genen werden gesplicet. Ze noemden deze "spliceSTR's". Om er zeker van te zijn dat ze niet zomaar willekeurige ruis zagen, gebruikten ze drie verschillende detectiestrategieën om de lijst in te korten, waarbij ze uiteindelijk 1.313 hoogwaardige kandidaten identificeerden die zeer waarschijnlijk de werkelijke boosdoeners waren. De studie suggereert een fascinerend mechanisme voor hoe dit gebeurt: de lengte van deze herhalingen lijkt te fungeren als een magneet voor specifieke eiwitten die RNA-bindende eiwitten (RBP's) worden genoemd. Net zoals een specifieke sleutel in een specifief slot past, vonden de onderzoekers dat langere of kortere herhalingen veranderden hoe goed deze eiwitten zich aan de genetische code konden hechten. Zo bevestigden ze bijvoorbeeld een bekend verband tussen een specifiek type herhaling en een eiwit genaamd HNRNPL, en suggereerden ze dat andere herhalingen op dezelfde manier werken.

Ten slotte kruiscontroleerde het team hun bevindingen met data uit grote studies over hersenaandoeningen. Ze ontdekten dat sommige van deze spliceSTR's precies midden in de genetische signalen zitten die gelinkt zijn aan ziekten. Zo identificeerden ze een specifieke herhaling in een gen genaamd PLEKHA1 die geassocieerd is met de ziekte van Alzheimer, en een nieuwe herhaling in een gen genaamd SEPTIN3 die gelinkt is aan schizofrenie. Hoewel het artikel niet beweert dat ze deze ziekten hebben opgelost, suggereert het sterk dat deze stotterende herhalingen waarschijnlijk de verborgen drijfveren zijn achter een deel van het genetische risico dat we zien. Door een licht te schijnen op deze repetitieve glitches, biedt de studie een nieuwe manier om te begrijpen hoe de instructiehandleiding van de hersenen wordt bewerkt, en waarom die bewerking soms ontspoort.