Directed Evolution in Codon Space

Stel je voor dat je het perfecte brood probeert te bakken. Je hebt een recept dat goed werkt, maar de bakker zegt tegen je: "We kunnen dit brood hoger laten rijzen en beter laten smaken, maar we kunnen de lijst met ingrediënten niet veranderen." Dat klinkt onmogelijk, toch? Als je bloem voor suiker vervangt, is het een ander gebak. Maar wat als je de volgorde van de ingrediënten in het receptboek zou kunnen herschikken zonder de werkelijke ingrediënten zelf te veranderen? Dat is de tovertruc waar wetenschappers mee spelen in de wereld van de biologie, specifiek in een veld genaamd eiwitengineering.

Om het verhaal te begrijpen, hebben we drie eenvoudige ideeën nodig. Ten eerste: denk aan eiwitten als de kleine machines die bijna alles in je lichaam doen, van het bestrijden van bacteriën tot het opbouren van spieren. Wetenschappers maken deze eiwitten vaak in fabrieken met behulp van speciale cellen (zoals kleine microscopische bakkerijen) om medicijnen te creëren. Ten tweede: deze eiwitten worden gebouwd uit een code gemaakt van aminozuren, die als de letters van een biologisch alfabet fungeren. De volgorde van deze letters bepaalt hoe het eiwit eruitziet en hoe het werkt. Ten derde is er een verborgen laag genaamd codons. De natuur heeft een grappige regel: veel verschillende driedelige "woorden" (codons) kunnen precies dezelfde aminozuurletter spellen. Het is alsof je een woordenboek hebt waarin "kat", "kater" en "feline" allemaal hetzelfde betekenen, maar de computer die het recept leest alleen één specifiek woord begrijpt. Meestal kiezen wetenschappers de woorden waarvan ze denken dat ze het makkelijkst door de fabriek gelezen kunnen worden, maar deze nieuwe paper vraagt: Wat als we proberen die woorden rond te schuiven, zelfs als het recept er aan de oppervlakte hetzelfde uitziet?

Dit is precies wat de onderzoekers in deze paper wilden doen. Ze behandelden de DNA-code als een taal die herschreven kon worden zonder het verhaal te veranderen. Ze namen 24 verschillende medicijnen gebaseerd op antilichamen (die als gespecialiseerde beveiligers voor het lichaam fungeren) die al als "volwassen" of geoptimaliseerd voor productie werden beschouwd. Dit waren geen ruwe schetsen; het waren de beste versies die de industrie al had gemaakt. Het team gebruikte een slim computerprogramma, een soort geavanceerde spellingcontrole die weet hoe de natuur schrijft, om te zoeken naar betere manieren om dezelfde woorden te spellen. Ze veranderden het eiwit zelf niet; ze schudden alleen de synonieme codons door elkaar—de verschillende woorden die hetzelfde betekenen—om te zien of ze de cellen in de fabriek meer van het medicijn konden laten produceren.

De resultaten waren verrassend goed. Van de 24 medicijnen die ze testten, hielpen de computergestuurde veranderingen 18 van hen (dat is een succespercentage van 75%) om in veel grotere hoeveelheden binnen de cellen geproduceerd te worden. Het beste deel? De kwaliteit van het medicijn daalde niet. De eiwitten werkten nog steeds perfect en zagen er hetzelfde uit; ze kwamen alleen in grotere aantallen voor. De paper suggereert dat zelfs wanneer een sequentie al "geoptimaliseerd" is, er nog steeds verborgen ruimte voor verbetering is als je nauwkeurig kijkt op het niveau van de codons.

Interessant genoeg wist de computer niet eens dat hij probeerde meer eiwit te produceren. Hij was alleen maar aan het raden welke codoncombinaties het meest "natuurlijk" voelden of waarschijnlijk waren, gebaseerd op patronen die hij uit de natuur had geleerd. Toch, wanneer de computer zei dat een sequentie zich waarschijnlijker voelde, produceerde die sequentie daadwerkelijk meer eiwit. Dit wijst erop dat de computer per ongeluk een geheime taal van efficiëntie had geleerd die menselijke ingenieurs nog niet volledig hadden gekraakt. Het team merkte ook op dat deze "waarschijnlijkheidsscore" bijhield hoe influenzavirussen in de loop van de tijd veranderden, wat suggereert dat het model echte evolutionaire signalen opvangt en niet slechts willekeurige ruis.

Dus, wat betekent dit? Het suggereert dat gerichte evolutie—een methode die gewoon wordt gebruikt om de eigenlijke eiwitstructuur aan te passen—ook kan werken door simpelweg de DNA-code erachter aan te passen. De paper betoogt dat we niet altijd het wiel opnieuw hoeven uit te vinden of het eiwit hoeven te veranderen om betere resultaten te krijgen; soms moeten we gewoon een betere manier vinden om de instructies te schrijven. Hoewel de studie laat zien dat dit werkt voor deze specifieke medicijnen in het laboratorium, beweert het niet dat dit elk productieprobleen overal oplost. Het laat echter wel zien dat er nog steeds "toegankelijke fitness" zit in de code, wat betekent dat er nog steeds gemakkelijke successen te behalen zijn in het DNA van onze belangrijkste medicijnen, wachtend op het juiste soort digitale detective om ze te vinden.