Strong correlation between amino acid frequency and codon degeneracy in genetic codes across all domains of life

Elk levend wezen op aarde, van de kleinste bacterie tot de grootste walvis, vertrouwt op dezelfde fundamentele instructiehandleiding om zijn eiwitten te bouwen. Deze handleiding is de genetische code, een universeel systeem dat sequenties van drieletterige chemische woorden, bekend als codons, vertaalt naar de twintig verschillende bouwstenen die aminozuren worden genoemd waaruit eiwitten zijn opgebouwd. Hoewel het alfabet van deze code vaststaat, zijn de regels voor hoeveel woorden bij elke bouwsteen horen verrassend ongelijkmatig. Sommige aminozuren krijgen één drieletterig woord toegewezen, terwijl andere tot wel zes verschillende woorden hebben die precies hetzelfde betekenen. Decennialang hebben wetenschappers zich afgevraagd of deze ongelijkmatige verdeling een willekeelig historisch toeval is of dat het zorgvuldig is gevormd door de behoeften van het leven zelf. Specifiek hebben zij zich afgevraagd of het aantal woorden dat aan een aminozuur is toegewezen, overeenkomt met hoe vaak dat aminozuur daadwerkelijk in de eiwitten van het lichaam wordt gebruikt. Als de natuur veel van een bepaalde bouwsteen nodig had, werd er dan van nature meer woorden aan toegewezen om de productie te vergemakkelijken? Of bepaalde het aantal woorden hoeveel van die bouwsteen uiteindelijk in het eindproduct terechtkwam?

Een team onderzoekers aan de Friedrich Schiller Universiteit Jena zette zich in om deze vraag te beslechten door te kijken naar de werkelijke data uit de gehele boom des levens. Zij verzamelden genetische informatie van meer dan 20.000 verschillende organismen, die alle drie de grote domeinen van cellulair leven beslaan — archaea, bacteria en eukaryotes — evenals virussen. In plaats van te proberen te raden of te modelleren wat er zou gebeuren, telden ze simpelweg de aminozuren in de eiwitten van deze organismen en vergeleken ze die reële aantallen met de theoretische aantallen die door de genetische code worden voorspeld. Om de nauwkeurigheid van hun resultaten te waarborgen, hielden ze rekening met het feit dat verschillende organismen een verschillende chemische samenstelling van hun DNA hebben, een factor die de resultaten kan vertekenen. Ze behandelden elk eiwit gelijk, ongeacht hoe actief het was in de cel, om een zuiver beeld te krijgen van het algemene gebruik van bouwstenen.

De studie onthulde een opvallend patroon: er is een sterke, consistente link tussen het aantal woorden dat een aminozuur heeft en hoe frequent het in eiwitten voorkomt. In het algemeen worden aminozuren met meer synonieme codons in grotere hoeveelheden aangetroffen, terwijl die met minder woorden in lagere hoeveelheden voorkomen. Deze correlatie hield stand in alle domeinen van het leven, wat suggereert dat de genetische code inderdaad werd gevormd om te voldoen aan de eisen van het vroege leven. De onderzoekers ontdekten dat de eenvoudigste aminozuren, die waarschijnlijk als eerste beschikbaar waren in de prebiotische wereld, de meeste woorden kregen toegewezen en vandaag de dag het meest overvloedig aanwezig zijn in eiwitten. Daartegenover kregen complexe aminozuren, die later in de evolutie verschenen, minder woorden en blijven zij minder algemeen voorkomen.

Het verhaal is echter niet perfect eenvoudig. Hoewel de algemene trend sterk is, identificeerden de onderzoekers specifieke aminozuren die consequent de regels breken. Vier aminozuren — glutamaat, aspartaat, lysine en methionine — worden veel vaker gebruikt dan hun aantal codons doet vermoeden. In tegenstelling hiertoe verschijnen cysteïne, arginine, histidine en proline minder vaak dan verwacht. Het team stelde voor dat deze afwijkingen geen willekeurige fouten zijn, maar het resultaat van latere evolutionaire druk. Methionine wordt bijvoorbeeld overmatig gebruikt omdat het het essentiële startsignaal vormt voor het bouwen van elk eiwit, een rol die zijn aanwezigheid vereist ongeacht de hoge metabole kosten. Cysteïne, dat zwavel bevat, wordt daarentegen ondergebruikt, waarschijnlijk omdat zwavel vaak schaars is in de omgeving en omdat te veel ervan kan ervoor zorgen dat eiwitten incorrect samenklonteren. Op dezelfde manier wordt proline spaarzaam gebruikt omdat de rigide structuur ervan het moeilijk kan maken voor eiwitten om de vormen aan te nemen die ze nodig hebben om te functioneren.

De onderzoekers verkenden ook of de genetische code een "bevroren toeval" was, een term bedacht door Nobelprijswinnaar Francis Crick om aan te geven dat de code door toeval werd vastgelegd en niet kon veranderen. Hun bevindingen dagen dit standpunt uit. De sterke correlatie tussen het aantal codons en het gebruik suggereert dat de code niet willekeurig was, maar geoptimaliseerd werd om te voldoen aan de behoeften van de vroegste levensvormen. Zodra de code echter werd vastgelegd, bleef het leven evolueren. Terwijl organismen zich aanpasten aan nieuwe omgevingen en complexe functies ontwikkelden, tweakte natuurlijke selectie de abundantie van specifieke aminozuren, waardoor ze afdriften van de oorspronkelijke balans. De genetische code zelf bleef bevroren, maar de eiwitten die het bouwde, veranderden om aan de behoeften van het organisme te voldoen.

Een van de meest verrassende aspecten van de studie is hoe goed dit patroon standhoudt in eukaryoten, de complexe organismen die planten, dieren en schimmels omvatten, die miljarden jaren na de vestiging van de genetische code evolueerden. Ondanks de enorme evolutionaire afstand blijft de correlatie tussen codon-aantallen en aminozuurfrequentie opmerkelijk sterk in deze complexe levensvormen. Dit suggereert dat het initiële ontwerp van de code zo effectief was dat het is voortbestaan als een fundamentele regel, zelfs toen het leven zich diversifieerde in de talloze vormen die we vandaag de dag zien. De studie merkte ook op dat hoewel sommige aminozuren oververtegenwoordigd of ondervertegenwoordigd zijn, de algemene balans van positieve en negatieve ladingen in eiwitten relatief stabiel blijft in verschillende omgevingen, wat aangeeft dat de natuur een delicaat evenwicht handhaaft om eiwitten oplosbaar en functioneel te houden.

Uiteindelijk biedt deze uitgebreide analyse een duidelijker beeld van hoe de instructiehandleiding van het leven werd geschreven. Het suggereert dat de genetische code geen willekeurige verzameling toewijzingen was, maar een systeem dat werd afgestemd op de beschikbaarheid en de kosten van de bouwstenen die beschikbaar waren aan het begin van het leven. Hoewel latere evolutionaire druk variaties heeft geïntroduceerd om te voldoen aan specifieke biologische behoeften, draagt de onderliggende structuur van de code nog steeds de duidelijke afdruk van die oeroude eisen. Het onderzoek bevestigt dat het aantal woorden dat aan elk aminozuur is toegewezen een krachtige voorspeller is van hoe vaak dat aminozuur wordt gebruikt, wat een zeldzaam inkijkje geeft in de beperkingen en keuzes die de allereerste levende systemen hebben gevormd.