Saturated fatty acid chain length shapes B cell lymphoma metabolism and progression

Kanker is niet alleen een ziekte van ongecontroleerde celdeling; het is ook een ziekte van honger. Tumoren zijn gulzige consumenten die hun interne motoren moeten herprogrammeren om hun snelle groei te voeden, waarbij ze voedingsstoffen uit hun omgeving plunderen om nieuwe cellen te bouwen en energie te genereren. Terwijl wetenschappers zich al lang concentreren op hoe kankercellen suikers en aminozuren verslinden, is de rol van vetten in dit metabole feestmaal een mysterie gebleven. Vetten, of vetzuren, zijn veelzijdige bouwstenen die cellen gebruiken voor energie en voor het construeren van hun buitenste membranen. In het lichaam komen deze vetten vaak uit het dieet of uit nabijgelegen vetweefsel, bekend als vetweefsel. Een verwarrende observatie in de geneeskunde heeft het beeld bemoeilijkt: bij veel vormen van kanker is overgewicht een risicofactor voor slechtere uitkomsten, toch overleven patiënten met een hoger lichaamsgewicht bij bepaalde soorten bloedkanker, specifiek B-cellymfoom, soms langer. Deze tegenstrijdigheid suggereert dat de vetrijke omgeving de tumor misschien niet altijd helpt, maar deze eerder belemmert op manieren die we nog niet begrijpen.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe op het oplossen van dit puzzelstukje door nauwkeurig te kijken naar de specifieke soorten vet waar lymfoomcellen mee in aanraking komen. Ze richtten zich op verzadigde vetten, die veel voorkomen in ons dieet, en stelden een eenvoudige maar cruciale vraag: doet de lengte van het vetmolecuul er toe? Net zoals een korte sleutel misschien niet in een lang slot past, hadden de onderzoekers de hypothese dat kortketenige vetten en langketenige vetten verschillend verwerkt zouden kunnen worden door kankercellen, wat tot zeer verschillende uitkomsten leidt. Ze onderzochten hoe deze vetten vanuit de omgeving de cel in bewegen, hoe de cel ze activeert, en of het vermogen van de cel om hiermee om te gaan een zwakte zou kunnen zijn die artsen kunnen exploiteren.

De onderzoekers begonnen met het testen van menselijke B-cellymfoomcellen in het laboratorium. Ze ontdekten dat deze kankercellen volledig afhankelijk zijn van de opname van vetten uit hun omgeving om te overleven en te vermenigvuldigen. Wanneer ze de cellen blokkeerden in hun vermogen om vetten op te nemen of ze eenmaal binnen de cel te activeren, stopten de kankercellen met groeien. Echter, het type vet maakte een enorm verschil. Wanneer de wetenschappers een langketenige verzadigde vetzuur introduceerden genaamd palmitaat, dat voorkomt in palmolie en cacaoboter, hadden de kankercellen moeite. In veel van de geteste cellijnen vertraagde dit specifieke vet de groei van de cellen of doodde het ze zelfs. In contrast hiermee had een mediumketenige vet genaamd caprylzuur, dat in kokosolie voorkomt, weinig tot geen negatief effect op de cellen. Dit onthulde een verrassende kwetsbaarheid: de kankercellen konden zich niet gemakkelijk aanpassen aan de aanwezigheid van langketenige vetten.

Om te begrijpen waar deze vetten in een levend lichaam vandaan komen, keek het team naar vetcellen, of adipocyten, die tumoren omringen. Ze ontdekten dat vetcellen fungeren als een directe bron van brandstof voor de kanker, door vetzuren aan de cellen over te dragen. Toch zat er een wending in die de paradox van obesitas bij lymfoom verklaart: deze overdracht hielp de kanker niet altijd om te groeien. Toen de onderzoekers lymfoomcellen naast vetcellen plaatsten, groeiden de kankercellen feitelijk langzamer. De vetcellen leken de tumor te onderdrukken, mogelijk door de tumor te dwingen om te gaan met een vloedgolf aan langketenige vetten die hij niet efficiënt kon verwerken. Dit suggereerde dat de lipiderijke omgeving van een groter lichaam de kanker onbedoeld een vijandige omgeving zou kunnen creëren.

Het team ging vervolgens over naar levende muizen om te zien of deze laboratoriumbevindingen standhielden in een volledig organisme. Ze voerden de muizen verschillende diëten die identiek waren qua calorieën, maar verschilden in hun vetcompositie. Eén groep at een dieet rijk aan mediumketenige vetten (kokosolie), een andere groep at een dieet rijk aan langketenige vetten (palmolie en cacaoboter), en een derde groep kreeg een standaard vetrijk dieet dat obesitas bevordert. De resultaten waren opmerkelijk. De muizen die het mediumketenige vetdieet kregen, zagen hun lymfoom sneller groeien en sneller uitzaaien naar hun lymfeklieren. Daarentegen zagen de muizen die het langketenige vetdieet kregen, evenals de muizen op het hoogvet dieet dat obesitas bevordert, dat hun tumoren langzamer groeiden en minder uitzaaiden. De langketenige vetten leken te fungeren als een rem op de ziekte.

De onderzoekers onderzochten ook hoe deze diëten het immuunsysteem veranderden. Ze ontdekten dat het langketenige vetdieet hielp de functie van T-cellen te behouden, de soldaten van het immuunsysteem die kanker bestrijden, en voorkwam dat zij uitgeput en ineffectief werden. Bovendien zagen ze, door het bloed van de muizen te analyseren, dat het langketenige dieet en het hoogvet dieet dat obesitas bevordert, zeer vergelijkbare veranderingen veroorzaakten in de circulerende vetten in het lichaam, die verschillen van de veranderingen veroorzaakt door het mediumketenige dieet. Dit bevestigde dat de specifieke chemische structuur van het vet, en niet alleen de totale hoeveelheid vet, deze biologische effecten aanstuurde.

Ten slotte zochten de onderzoekers naar een manier om te voorspellen welke patiënten mogelijk baat zouden hebben bij deze aanpak. Ze ontdekten dat het niveau van een specifiek eiwit genaamd ACSL1 in de kankercellen bepaalde hoe gevoelig de tumor was voor langketenige vetten. Cellen met lage niveaus van dit eiwit waren het meest kwetsbaar voor de groeiverlagende effecten van langketenige vetten. Met behulp van computermodellen om tumorgroei te simuleren, projecteerden zij dat patiënten met lymfomen die lage niveaus van dit eiwit hebben, een aanzienlijke verbetering in overleving zouden kunnen zien als zij een dieet volgen dat rijk is aan langketenige verzadigde vetten. De modellen suggereerden dat voor deze specifieke subgroep een dergelijke dieetwijziging de tumorgroei zou kunnen vertragen en het leven zou kunnen verlengen, terwijl het weinig effect zou hebben op tumoren met hoge niveaus van het eiwit.

Dit werk herschrijft ons begrip van hoe dieet interageert met kanker. Het suggereert dat niet alle vetten gelijk zijn en dat de lengte van een vetmolecuul kan bepalen of het een tumor voedt of uithongert. Voor B-cellymfoom wijzen de bevindingen op een potentiële nieuwe strategie waarbij voeding wordt gebruikt als een gerichte therapie. Door patiënten te identificeren wiens tumoren niet de machinerie bezitten om met langketenige vetten om te gaan, kunnen artsen mogelijk een dieet voorschrijven dat het vetmetabolisme van het lichaam tegen de kanker keert, wat een eenvoudige, niet-toxische manier biedt om de uitkomsten voor een specifieke groep patiënten te verbeteren.