Cardiomyocyte Perm1 sustains cardiac bioenergetic reserve and exercise capacity

Het hart is een spier die nooit rust en continu bloed pompt vanaf het moment van de geboorte tot het einde van het leven. Om dit onvermoeibare ritme vol te houden, vertrouwen hartcellen op minuscule energiecentrales die mitochondria worden genoemd. Deze organellen verbranden brandstof om adenosine-trifosfaat, of ATP, te creëren, de chemische energie die elke hartslag aandrijft. In een gezond hart zijn deze energiecentrales niet alleen aanwezig; ze zijn met precisie georganiseerd. Sommigen bevinden zich vlak onder het buitenste membraan van de cel, terwijl anderen diep tussen de spiervezels genesteld zijn. Deze rangschikking stelt het hart in staat om aan de basisbehoeften op het gebied van energie te voldoen, terwijl het ook een reservecapaciteit behoudt—een verborgen batterij van extra kracht die klaar is om ontketend te worden op het moment dat het lichaam meer vraagt, zoals tijdens een sprint of een plotselinge schrikreactie. Wetenschappers weten al lang dat een master controlesysteem dat betrokken is bij specifieke eiwitten helpt bij het bouwen van deze mitochondria, maar ze waren er niet zeker van hoe het hart precies deze cruciale reserve behoudt. Is de reserve slechts een bijproduct van het hebben van veel mitochondria, of vereist het een specifiek, toegewijd mechanisme om klaar te staan voor actie?

Een team van onderzoekers aan de University of California, San Diego, zette zich af om deze vraag te beantwoorden door zich te richten op een specifiek eiwit genaamd Perm1. Dit eiwit komt alleen voor in spierweefsel en staat bekend om het worden ingeschakeld door hetzelfde master controlesysteem dat mitochondria opbouwt. Eerdere studies hadden aangetoond dat het toevoegen van extra Perm1 de energieproductie van het hart kon stimuleren, maar het bleef onduidelijk of het hart Perm1 daadwerkelijk nodig heeft om normaal te functioneren, of dat het alleen belangrijk is wanneer het hart onder extreme stress staat. Om dit te ontdekken, creëerden de wetenschappers een speciale groep muizen waarin het gen voor Perm1 specifiek in de hartcellen werd uitgeschakeld. Ze gebruikten twee verschillende methoden om dit te doen: één groep muizen werd geboren zonder Perm1 in hun hart, en een andere groep kreeg het eiwit pas later in de volwassenheid verwijderd. Deze aanpak stelde de onderzoekers in staat om te zien of het eiwit noodzakelijk is voor de groei en ontwikkeling van het hart, en of de afwezigheid ervan problemen veroorzaakte wanneer het hart simpelweg in rust was versus wanneer het hard aan het werk was.

De resultaten waren verrassend en onthulden een verborgen kwetsbaarheid in het ontwerp van het hart. Wanneer de onderzoekers de harten van de muizen zonder Perm1 onderzochten, zagen ze dat alles er normaal uitzag. De harten hadden de juiste grootte, de hartwand was de juiste dikte en de pompwerking was net zo sterk als bij gezonde muizen. Zelfs na een jaar leven vertoonden deze muizen geen tekenen van hartfalen of structurele schade. Het totale aantal mitochondria in de hartcellen was onveranderd, en de machinerie in hen die brandstof verbrandt, leek in normale hoeveelheden aanwezig te zijn. In rust functioneerde het hart zonder Perm1 perfect, wat suggereert dat het eiwit niet essentieel is voor de basis, dagelijkse taak van het laten kloppen van het hart.

Echter, het verhaal veranderde op het moment dat het hart harder moest werken. Wanneer de onderzoekers de muizen op een loopband zetten om hun vermogen tot inspanning te testen, raakten de muizen zonder Perm1 veel sneller uitgeput dan hun gezonde tegenhangers. Ze konden slechts ongeveer de helft van de afstand en de helft van de tijd rennen voordat ze stopten. Om te begrijpen waarom, mat het team de energieniveaus in het hartweefsel tijdens en na de inspanning. In gezonde muizen behield het hart zijn energievoorraden, zelfs naarmate de werklast toenam. In de muizen zonder Perm1 daalden de energieniveaus van het hart aanzienlijk tijdens de loop, wat erop wees dat de spier zonder brandstof kwam te zitten. Deze daling vond plaats, zelfs terwijl de skeletspieren in de benen in orde waren en de lactaatwaarden in het bloed normaal waren, wat bewees dat het probleem geïsoleerd was tot het vermogen van het hart om energie te genereren onder druk.

Bij een diepere duik in het cellulaire niveau ontdekten de onderzoekers dat het gebrek aan Perm1 de energiecentrales niet vernietigde, maar ze wel herrangschikte. In een normaal hart zijn de mitochondria verdeeld in twee hoofdgroepen: die nabij de buitenrand van de cel en die in het midden. In de muizen zonder Perm1 verdwenen de mitochondria nabij de buitenrand en verschoven naar het midden van de cel. Bovendien waren de resterende mitochondria minder efficiënt in het produceren van energie. Ze konden ongeveer 20 tot 25 procent minder vermogen produceren dan normale mitochondria, ook al zagen ze er hetzelfde uit en bevatten ze hetzelfde aantal onderdelen. De onderzoekers ontdekten ook dat specifieke structurele componenten binnen de mitochondria, die helpen bij het organiseren van de binnenste vouwen waar energie wordt gemaakt, in aantal waren verminderd. Dit suggereert dat Perm1 fungeert als een gespecialiseerde opzichter die ervoor zorgt dat de energiecentrales niet alleen gebouwd worden, maar ook correct gepositioneerd en georganiseerd zijn om plotselinge pieken in de vraag aan te kunnen.

Om te bevestigen dat dit een probleem was dat specifiek was voor de hartcellen zelf, testte het team hartcellen die in een schaal werden gekweekt. Wanneer ze deze cellen stimuleerden met een chemische stof die het "vecht-of-vlucht"-signaal van het lichaam nabootst, reageerden gezonde cellen door hun energieproductie te verhogen. De cellen zonder Perm1 slaagden er niet in dit te doen en vertoonden slechts een minimale toename in energie. Dit bevestigde dat het onvermogen van het hart om de energieoutput uit te breiden een direct gevolg was van het ontbreken van Perm1, en niet een bijeffect van het feit dat het hele lichaam ziek was. De studie concludeert dat Perm1 een cruciale bewaker is van de bio-energetische reserve van het hart. Het is niet nodig voor het hart om in rust te kloppen, maar het is absoluut essentieel voor het hart om zijn vermogen te vergroten wanneer het lichaam het het hardst nodig heeft. Zonder dit eiwit kan het hart normaal functioneren in een stille kamer, maar het mist de reservecapaciteit om de inspanning te volhouden die nodig is voor lichaamsbeweging, waardoor het kwetsbaar is voor falen wanneer de vraag stijgt. Deze bevinding benadrukt dat een hart er bij een standaard controle perfect gezond uit kan zien, terwijl het toch een verborgen zwakte kan herbergen die zich pas onder stress openbaart.