The choice of structural template can create apparent links between predicted protein stability and longevity in tetrapods
Deze studie toont aan dat de keuze van de structurele template in voorspellingen van eiwitstabiliteit kunstmatig schijnverbanden kan genereren tussen voorspelde stabiliteit en de levensduur van soorten in tetrapoden, wat het belang onderstreept van methodologische controles zoals het gebruik van outgroup-templates om dergelijke biases te vermijden.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
In het hele dierenrijk tikt de klok van het leven op zeer verschillende snelheden. Een muis kan slechts enkele jaren leven, terwijl een schildpad meer dan een eeuw kan gedijen. Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar de moleculaire reden achter dit verschil, waarbij ze zich afvroegen of de bouwstenen van het leven zelf — eiwitten — in langlevende wezens op de een of andere manier duurzamer zijn. Eiwitten zijn de werkpaarden van het lichaam en vouwen zich in complexe driedimensionale vormen om hun taken uit te voeren. Als deze vormen instabiel worden of uit elkaar vallen, lijdt de cel eronder. Het leek logisch aan te nemen dat dieren met een lang leven geëvolueerd zouden zijn met eiwitten die uitzonderlijk stabiel zijn en de slijtage van de tijd beter kunnen weerstaan dan die van kortlevende soorten. Om dit te testen, hebben onderzoekers steeds vaker gebruikgemaakt van krachtige computermodellen die voorspellen hoe stabiel een eiwit is op basis van zijn structuur. Een nieuwe studie suggereert echter dat de instrumenten die worden gebruikt om deze stabiliteit te meten, een illusie kunnen creëren, waardoor wetenschappers patronen zien die eigenlijk slechts artefacten zijn van de manier waarop de computermodellen zijn opgebouwd.
De onderzoekers gingen op zoek naar de vraag of de keuze van een "structurele mal" — een referentievorm die als steiger dient voor computervoorspellingen — per ongeluk een valse link tussen eiwitstabiliteit en levensduur zou kunnen creëren. In hun studie onderzochten zij twee verschillende groepen van vierpotige dieren: vijftenzeven soorten zoogdieren (placentalen) en veertig soorten reptielen en amfibieën. Voor elk dier bekeken zij duizenden genen en vergeleken zij de eiwitten van die levende soort met een gereconstrueerde versie van hoe hun verre voorouder er waarschijnlijk uitzag. Vervolgens gebruikten zij een computerprogramma genaamd ThermoMPNN om te voorspellen hoeveel elke verandering tussen de voorouder en het moderne dier de vorm van het eiwit zou destabiliseren. Cruciaal was dat zij deze voorspellingen uitvoerden met verschillende referentievormen, of ruggen, om te zien of de resultaten veranderden afhankelijk van de gekozen mal.
Toen het team de analyse voor het eerst uitvoerde met behulp van een menselijke eiwitstructuur als mal, kwam er een patroon naar vits deijn dat de suggestie ondersteunde dat stabiele eiwitten gepaard gaan met een lang leven. In de groep zoogdieren bleken de primaten — die onder meer de mens omvatten en bekend staan om hun langere leven vergeleken met andere zoogdieren van vergelijkbare grootte — de meest stabiele eiwitten te hebben. De computer voorspelde dat de veranderingen in hun eiwitten de structuur het minst waarschijnlijk zouden doen instorten. Dit leek sterk bewijs dat een lang leven verbonden is met moleculaire duurzaamheid. De onderzoekers vermoedden echter dat dit resultaat een truc van de mal kon zijn. Omdat de menselijke structuur als referentie werd gebruikt, mat de computer in feite hoe vergelijkbaar andere dieren waren met mensen. Omdat primaten nauw verwant zijn aan mensen, zagen hun eiwitten in deze specifieke context er van nature stabieler uit, wat een valse associatie met hun lange levensduur creëerde.
Om deze verdenking te testen, herhaalden de onderzoekers het experiment met een compleet andere mal: de eiwitstructuur van een ornithorynchus (dashenis/platypus), een eierleggend zoogdier dat verafgelegen is van de andere soorten in de studie. Toen zij overschakelden naar deze nieuwe referentie, verdween de statistische link tussen eiwitstabiliteit en levensduur (P = 0,701) en werd het schijnbare voordeel voor primaten aanzienlijk verkleind, hoewel een kleine restafwijking overbleef. De langlevende primaten stonden niet langer prominent te boek als de dieren met de duidelijk meest stabiele eiwitten; hun scores verschoven om meer overeen te komen met de rest van de groep. Hetzelfde probleem deed zich voor bij de groep reptielen en amfibieën. Wanneer het team een menselijke mal gebruikte, leken de traag evoluerende schildpadden en krokodillen, die ook lang leven, de meest stabiele eiwitten te hebben, wat een nominale associatie gaf. Maar toen zij een vis-template gebruikten, die even ver verwijderd is in de tijd van alle reptielen, werd dit patroon niet gereproduceerd. De computer gaf simpelweg de voorkeur aan de dieren die het minst veranderd waren sinds de gemeenschappelijke voorouder, ongeacht hoe lang zij leefden.
De studie concludeert dat de keuze van een structurele mal een overtuigende maar volkomen kunstmatige verbinding tussen eiwitstabiliteit en levensduur kan creëren. De onderzoekers vonden geen robuuste, reële link waarbij langlevende dieren inherent stabielere eiwitten hebben dan kortlevende dieren. In plaats daarvan ontdekten zij dat de computermodellen gevoelig zijn voor de specifieke vorm die als startpunt wordt gebruikt. Als de startvorm te veel lijkt op een langlevende groep, zal die groep kunstmatig stabiel lijken. Hoewel de mogelijkheid van een matig effect blijft bestaan en niet uitgesloten kan worden, lijkt het duidelijke signaal dat een lang leven gelijkstaat aan stabiele eiwitten, zoals eerder door sommige modellen werd gesuggereerd, een fata morgana te zijn die door de instrumenten zelf wordt gecreëerd. De auteurs stellen voor dat toekomstige studies meerdere, ongerelateerde referentievormen moeten gebruiken en moeten controleren op dergelijke biases om ervoor te zorgen dat zij werkelijke biologische verschillen meten in plaats van computerartefacten.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.