Prior Bombyx mori latent virus exposure alters subsequent BmNPV infection in the silkworm, B. mori

In de natuurlijke wereld worden dieren zelden door slechts één bedreiging tegelijk geconfronteerd. Een wezen kan een pathogeen tegenkomen, deze overleven, en vervolgens met een andere worden geconfronteerd, of misschien arriveren er twee verschillende indringers gelijktijdig. Wetenschappers weten al lang dat een geschiedenis van infectie kan veranderen hoe een dier reageert op een nieuwe dreiging. Soms versterkt een eerdere ontmoeting het immuunsysteem, wat fungeert als een schild tegen toekomstige aanvallen. Op andere tijden kan het de verdediging juist verzwakken, waardoor de gastheer kwetsbaarder wordt. Deze dynamiek is bijzonder complex bij insecten, waarbij het immuunsysteem vertrouwt op een verfijnde set moleculaire instrumenten om indringers te herkennen en te vernietigen. Eén van deze instrumenten is een systeem dat viraal genetisch materiaal in stukken snijdt, terwijl een ander een signaleringspad betreft dat het lichaam waarschuwt voor gevaar en een bredere verdediging in gang zet. Het begrijpen van hoe deze systemen interageren wanneer meerdere virussen aanwezig zijn, is cruciaal, niet alleen voor de basisbiologie, maar ook voor industrieën die afhankelijk zijn van insecten voor de productie van medicijnen en andere eiwitten.

Onderzoekers in Japan verkenden onlangs deze vraag met behulp van de zijderups, een mot waarvan de larven al duizenden jaren zijn gedomesticeerd voor de productie van zijde. Ze richtten zich op twee specifieke virussen die deze insecten infecteren. De eerste is het Bombyx mori nucleopolyhedrovirus, een DNA-virus dat een belangrijke pathogeen is voor zijderupsen en veel wordt gebruikt in laboratoria voor de productie van recombinant eiwitten. Het tweede is het Bombyx mori latent virus, een persistent RNA-virus dat vaak onopgemerkt in de cellen van de zijderups verblijft zonder onmiddellijk, zichtbare ziekte te veroorzaken. Hoewel wetenschappers wisten dat deze twee virussen binnen celculturen met elkaar konden interageren, bleef het onduidelijk of een zijderups die eerder in contact was gekomen met het latente virus anders zou reageren wanneer deze later werd uitgedaagd door het agressievere nucleopolyhedrovirus. De onderzoekers wilden weten of de geschiedenis van blootstelling aan het stille virus de uitkomst van de daaropvolgende infectie veranderde.

Om het antwoord te vinden, ontwierp het team experimenten die verschillende scenario's van virale blootstelling nabootsten. Ze werkten met zowel zijderupscellen die in een schaal groeiden als met levende zijderupslarven. In de celculturen vergeleken ze cellen die een langdurige, persistente infectie van het latente virus droegen met cellen die slechts kortstondig aan het latente virus waren blootgesteld vlak voordat het tweede virus arriveerde. Bij de levende larven injecteerden ze het latente virus vierentwintig uur voordat het nucleopolyhedrovirus werd geïntroduceerd, waardoor er een situatie ontstond waarin het insect een voorsprong had op de eerste infectie voordat het de tweede infectie tegemoet trad. Ze testten ook wat er gebeurde wanneer beide virussen op exact hetzelfde moment werden geïntroduceerd.

De resultaten toonden een opvallend verschil tussen de laboratoriumschalen en de levende insecten. In de celculturen zorgde de langdurige aanwezigheid van het latente virus voor een bescheiden vertraging in de propagatie van het nucleopolyhedrovirus, in plaats van de cellen vatbaarder te maken. Echter, een korte, kortstondige blootstelling aan het latente virus in de cellen produceerde niet hetzelfde effect. Het verhaal veranderde toen de onderzoekers naar de levende larven keken. Hier was zelfs een korte blootstelling van vierentwintig uur aan het latente virus vóór de hoofdinfectie voldoende om de replicatie van het nucleopolyhedrovirus aanzienlijk te stimuleren. De larven die vooraf waren blootgesteld aan het stille virus produceerden veel meer van het tweede virus en genereerden hogere niveaus van virale eiwitten dan die larven die alleen door het tweede virus waren geïnfecteerd. Dit effect was consistent over verschillende genetische stammen van zijderupsen, wat suggereert dat het een robuust biologisch fenomeen is en geen toevalstreffer van een specifieke familielijn.

De onderzoekers onderzochten vervolgens waarom dit gebeurde. Ze zochten naar tekenen dat het latente virus daadwerkelijk actief was en zichzelf vermenigvuldigde binnen de larven tijdens die initiële periode van vierentwintig uur. Gebruikmakend van een techniek die het oorspronkelijke virale genetische materiaal kon onderscheiden van nieuwe kopieën die door het virus werden gemaakt, vonden ze bewijs van actieve replicatie. Het latente virus zat niet alleen maar stil; het kopieerde zichzelf in meerdere weefsels, waaronder de darm, de zijdeklieren en het vetlichaam, dat in insecten dient als een belangrijk metabool en immuun orgaan. Deze actieve replicatie leek de basis te leggen voor de daaropvolgende infectie.

Wanneer het team de immuunrespons van de larven onderzocht, vonden ze een duidelijke link tussen de voorafgaande blootstelling en de verzwakte verdediging. In het vetlichaam van de larven werden de genen die verantwoordelijk zijn voor het lanceren van een antivirale aanval niet zo sterk geactiveerd als ze zouden moeten. Specifiek was de productie van sleutelproteïnen die viraal RNA in stukken snijden en de signaalmoleculen die het lichaam waarschuwen voor gevaar, aanzienlijk lager in de vooraf blootgestelde larven vergeleken met de larven die het eerste virus niet hadden gezien. Deze onderdrukking van de immuunrespons leek het mechanisme te zijn dat het nucleopolyhedrovirus de kans gaf om te gedijen. Interessant genoeg was deze onderdrukking het meest uitgesproken in het vetlichaam, terwijl de immuuncellen die in het bloed circuleren een ander patroon vertoonden, wat suggereert dat het virus specifieke delen van het insect naar zijn hand zet.

De studie concludeert dat de geschiedenis van virale blootstelling een cruciale factor is in hoe zijderupsen vechten tegen nieuwe infecties. Een eerdere ontmoeting met een persistent, stil virus kan de fysiologie van het insect zodanig veranderen dat het vatbaarder wordt voor een daaropvolgende, agressievere virus. Dit gebeurt zelfs als het eerste virus geen duidelijke symptomen van ziekte veroorzaakt. De bevindingen suggereren dat de timing en duur van de blootstelling er sterk toe doen; in levende insecten kan zelfs een korte periode van blootstelling aan een latent virus het lichaam voorbereiden op een ernstiger infectie door het tweede virus. Voor wetenschappers die zijderupsen gebruiken voor de productie van eiwitten, betekent dit dat de verborgen aanwezigheid van latente virussen in hun cellijnen of insectenvoorraden onbedoeld de productie van het gewenste eiwit zou kunnen stimuleren, maar het benadrukt ook een complexe kwetsbaarheid in het immuunsysteem van het insect. Het onderzoek onderstreept dat in de microscopische wereld van virale interacties het verleden nooit echt voorbij is; het vormt het heden en bepaalt de uitkomst van toekomstige gevechten.