Focal neuronal loss and cell replacement in a connectome model of fly steering

Wanneer een beroerte of een ernstig hersenletsel toeslaat, wist het niet louter een enkele herinnering of een specifieke vaardigheid; het snijdt door de ingewikkelde bedrading van de hersenen, waardoor de verbindingen die signalen van de zintuigen naar de spieren laten reizen, worden verbroken. Het resultaat is vaak een hardnekkig onvermogen om te bewegen, een stilte waar een commando zou moeten zijn. Decennialang hebben artsen en wetenschappers geweten dat het simpelweg vervangen van verloren hersencellen niet voldoende is om de functie te herstellen. De nieuwe cellen moeten niet alleen overleven, maar ze moeten ook hun weg vinden naar de juiste paden, om verbinding te maken met de juiste partners om het gebroken circuit te herbouwen. De centrale vraag is moeilijk te beantwoorden gebleven: welke cellen en verbindingen zijn precies het meest cruciaal om te herstellen, en doet het ertoe of de nieuwe cellen het juiste type zijn?

Om dit te onderzoeken zonder de risico's van menselijke chirurgie, richtten onderzoekers zich op een klein, maar opmerkelijk complex model: de fruitvlieg. Het zenuwstelsel van de fruitvlieg is met buitengewone precisie in kaart gebracht, waarbij elke individuele neuron en zijn verbindingen zijn geïdentificeerd, wat heeft geleid tot een volledig diagram van de bedrading, bekend als een connectoom. Deze kaart stelt wetenschappers in staat om het verlies van specifieke groepen cellen te simuleren en te observeren hoe het gedrag van de vlieg verandert in een computermodel. In dit onderzoek gebruikten de onderzoekers een digitale versie van het volledige zenuwstelsel van de mannelijke fruitvlieg, bevattende meer dan 165.000 neuronen, om de handeling van het sturen tijdens een vlucht te simuleren. Door het model visuele informatie te voeden, zoals de beweging van de wereld rondom de vlieg, konden zij observeren hoe de hersenen deze signalen verwerkten en de vleugels aanstuurden om te draaien of rechtuit te vliegen.

Het team begon met het testen hoe het verlies van verschillende aantallen neuronen het vermogen van de vlieg om in een rechte lijn te vliegen beïnvloedde. Ze verwijderden groepen cellen variërend van 1.000 tot 16.000 uit verschillende locaties in de hersenen. De resultaten toonden aan dat de locatie van de schade even belangrijk was als de omvang van het letsel. Wanneer zij 4.000 neuronen verwijderden uit een kritiek gebied waar visuele signalen naar de motorische circuits worden gestuurd, stortte het vermogen van de vlieg om rechtuit te vliegen in, waarbij het pad bijna willekeurig werd. In één specifieke simulatie van een ernstig letsel in dit gebied, daalde het vermogen van de vlieg om vooruit te bewegen tot slechts 6,5 procent van de normale capaciteit. De studie bevestigde dat de specifieke paden die visuele informatie naar de motorische commando's dragen, de meest kwetsbare waren; het beschadigen van deze specifieke routes veroorzaakte een totaal verlies van de sturingscontrole, terwijl het beschadigen van andere gebieden weinig effect had.

De onderzoekers stelden vervolgens een moeilijkere vraag: als zij de verloren cellen zouden vervangen, zou dat helpen, en zou het uitmaken welke cellen zij kozen? Zij simuleerden de vervanging van 100 verloren neuronen, een klein fractie van de totale schade, met behulp van drie verschillende strategieën. In de eerste strategie vervingen zij de verloren cellen met willekeurige neuronen uit hetzelfde gebied, waarbij zij hen willekeurige verbindingen gaven. In de tweede strategie kozen zij cellen op basis van hun algemene type, uitgaande van de aanname dat een cel van een bepaald type van nature zou verbinden zoals zijn buren. De derde, meest precieze strategie, was het vervangen van de verloren cellen met exact dezelfde typen neuronen en het geven van exact dezelfde verbindingen die de oorspronkelijke cellen hadden gehad.

Het verschil in resultaat was groot. Wanneer de onderzoekers de 100 verloren cellen vervingen met willekeurige neuronen, verbeterde de beweging van de vlieg slechts licht, waarbij slechts 10 procent van het verloren vermogen werd hersteld. Wanneer zij de tweede strategie gebruikten, waarbij de celsoort werd gematcht maar niet de specifieke verbindingen, was het herstel beter maar nog steeds beperkt. Echter, toen zij de derde strategie gebruikten — het herstellen van de specifieke identiteiten en de oorspronkelijke bedrading van de verloren cellen — schoot het vermogen van de vlieg om rechtuit te vliegen terug naar 62,5 procent van de oorspronkelijke capaciteit. Dit bevinding suggereert dat het simpelweg toevoegen van een paar nieuwe cellen niet genoeg is; de nieuwe cellen moeten het juiste type zijn en moeten exact zoals de oude cellen in het circuit zijn bedraad om een significant verschil te maken.

De studie onthulde ook dat het aantal vervangen cellen er minder toe deed dan de kwaliteit van de vervanging. Het vervangen van 1.000 willekeurig gekozen cellen bracht de beweging van de vlieg slechts terug naar ongeveer de helft van het niveau dat werd bereikt door het vervangen van slechts 100 zorgvuldig gekozen cellen met hun oorspronkelijke verbindingen. Dit geeft aan dat de specifieke rol die een cel speelt in het circuit belangrijker is dan het loutere volume van het toegevoegde weefsel. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat, zelfs met de beste vervangingsstrategie, de interne neurale signalen van de vlieg niet volledig normaal waren. De beweging verbeterde aanzienlijk, maar de onderliggende hersenactiviteit bleef enigszins veranderd, wat suggereert dat de hersenen een manier kunnen vinden om effectief te bewegen, zelfs als het oorspronkelijke circuit niet perfect is hersteld.

Deze simulaties bieden een duidelijke, toetsbare voorspelling voor toekomstige experimenten: om een beschadigd motorisch circuit te repareren, moet men prioriteit geven aan het herstel van specifieke, kritieke celtypen en hun precieze verbindingen, in plaats van simpelweg een groot aantal generieke cellen te transplanteren. Hoewel de studie volledig werd uitgevoerd in een computermodel van een vlieg, bieden de ontdekte principes een nieuwe manier om na te denken over het repareren van het menselijk brein. Het suggereert dat de toekomst van celtherapie voor beroerte of dwarslaesies minder zal afhangen van hoeveel cellen er worden getransplanteerd, en meer van het waarborgen dat de juiste cellen op de juiste plaatsen worden geplaatst met de juiste verbindingen, een niveau van precisie dat de gedetailleerde kaart van de fruitvlieg heeft helpen onthullen.