Focal neuronal loss and cell replacement in a connectome model of fly steering

脳卒中や深刻な頭部外傷が襲うとき、それは単に一つの記憶や特定のスキルを消し去るだけではない。それは脳の複雑な配線に食い込み、感覚から筋肉へと信号を伝える接続を断ち切ってしまう。その結果、しばしば持続的な運動不能、つまり命令があるべき場所に沈黙が生じる。数十年にわたり、医師や科学者たちは、失われた脳細胞を単に置き換えるだけでは機能を回復させるには不十分であることを知ってきた。新しい細胞は、単に生き残るだけでなく、正しい経路を見つけ出し、壊れた回路を再構築するために適切なパートナーと接続しなければならない。中心的な問いは、答えを出すのが難しいままであった。すなわち、どの細胞と接続が最も回復させるべき重要なものなのか、そして新しい細胞が正しい種類であることは重要なのか、ということである。

人間への手術のリスクを避けるために、研究者たちは、小さくも驚くほど複雑なモデルであるショウジョウバエに目を向けた。ショウジョウバエの神経系は驚異的な詳細さでマッピングされており、すべてのニューロンとその接続が特定された「コネクトーム」と呼ばれる完全な配線図が存在する。この地図により、科学者は特定の細胞群の消失をシミュレートし、その影響でハエの行動がどのように変化するかをコンピュータモデル上で観察することができる。本研究において、研究者たちは16万5,000個以上のニューロンを含む雄のショウジョウバエの神経系全体のデジタル版を使用し、飛行の操舵をシミュレートした。周囲の世界の動きといった視覚情報をモデルに与えることで、脳がこれらの信号をどのように処理し、翼を動かして旋回や直進の指示を出しているかを観察することができた。

チームはまず、異なる数のニューロンの喪失が、ハエの直進飛行能力にどのような影響を与えるかをテストすることから始めた。彼らは脳のさまざまな場所から1,0ano個から16,000個の細胞群を取り除いた。結果は、損傷の規模と同じくらい、損傷の場所が重要であることを示した。視覚信号が運動回路へと送られる重要な領域から4,000個のニューロンを取り除くと、ハエの直進能力は崩壊し、その経路はほぼランダムになった。この領域における深刻な損傷の特定のシミュレーションでは、前進する能力は通常の容量のわずか6.5パーセントにまで低下した。この研究は、視覚情報を運動指令へと運ぶ特定の経路が最も脆弱であることを裏付けた。これらの特定のルートを損傷させると操舵制御の完全な喪失を招いたが、他の領域を損傷させた場合にはほとんど影響がなかった。

次に、研究者たちはより困難な問いを投げかけた。もし失われた細胞を置き換えることができれば、それは助けになるのか、そしてどの細胞を選ぶかが重要になるのだろうか。彼らは、失われた100個のニューロンの置き換えを、3つの異なる戦略を用いてシミュレートした。第一の戦略では、失われた細胞を同じ領域内のランダムなニューロンで置き換え、それらにランダムな接続を与えた。第二の戦略では、ある種の細胞であれば隣接する細胞と同様に自然に接続すると仮定し、一般的な細胞タイプに基づいて細胞を選んだ。第三の、最も精密な戦略では、失われた細胞と全く同じ種類のニューロンを用い、元の細胞が保持していたのと全く同じ接続を与えた。

結果の差は劇的であった。研究者が失われた100個の細胞をランダムなニューロンで置き換えたとき、ハエの動きはわずかに改善しただけで、失われた能力のわずか10パーセントを回復したに過ぎなかった。第二の戦略を用い、細胞のタイプは一致させたが特定の接続は合わせなかった場合、回復はより良好であったが、依然として限定的であった。しかし、第三の戦略、すなわち特定のアイデンティティと元の細胞の配線を復元した場合、ハエの直進能力は元の容量の62.5パーセントまで急上昇した。この発見は、単に少数の新しい細胞を加えるだけでは不十分であり、新しい細胞は正しい種類であり、かつ元の細胞がそうであったのと正確に同じように回路に組み込まれなければ、大きな違いをもたらすことはできないということを示唆している。

また、研究は、置き換える細胞の数よりも、その「質」が重要であることを明らかにした。ランダムに選ばれた1,000個の細胞を置き換えても、注意深く選ばれた100個の細胞に元の接続を与えて置き換えた場合と比較して、ハエの動きは約半分程度のレベルまでしか戻らなかった。これは、細胞が回路内で果たす特定の役割が、加えられる組織の量そのものよりも重要であることを示している。さらに、研究者たちは、最善の置き換え戦略を用いたとしても、ハエの内部の神経信号は完全には正常に戻らないことを見出した。動きは大幅に改善したが、基礎となる脳活動はいくらか変化したままであり、これは、元の回路が完璧に復元されなくても、脳は効果的に動く方法を見つけ出せることを示唆している。

これらのシミュレーションは、将来の実験に向けた明確で検証可能な予測を提供している。すなわち、損傷した運動回路を修復するためには、大量の汎用的な細胞を移植することよりも、特定の、かつ決定的な細胞タイプとその精密な接続の復元を優先すべきであるということだ。この研究はコンピュータ上のショウジョウバエのモデルで行われたものだが、そこで発見された原理は、人間の脳の修復に関する新しい考え方を提示している。それは、脳卒中や脊髄損傷に対する細胞療法の未来は、どれだけの細胞を移植するかよりも、いかにして正しい細胞を正しい場所に配置し、正しい接続を持たせるかにかかっている可能性があることを示唆しており、その精密さは、ショウジョウバエの詳細な地図によって明らかにされたものである。