Quality-by-Design Assisted Sustainable UV Spectrophotometric Method for Ketoprofen Analysis with Validation, Stability, and Greenness Evaluation

Technische Samenvatting: Quality-by-Design-ondersteunde Duurzame UV-spectrofotometrische Methode voor de Analyse van Ketoprofeen

Probleemstelling
De farmaceutische industrie staat voor een dubbele uitdaging: de behoefte aan betrouwbare, routinematige kwantificering van actieve farmaceutische bestanddelen (API's) zoals ketoprofeen, en de groeiende noodzaak om milieuvriendelijke, duurzame analytische praktijken te adopteren. Hoewel chromatografische methoden een hoge specificiteit bieden, gaan ze vaak gepaard met hoge operationele kosten, complexe procedures en aanzienlijk solventverbruik. Daarentegen missen conventionele UV-spectrofotometrische methoden, hoewel eenvoudig en kosteneffectief, vaak een systematische optimalisatie en een uitgebreide duurzaamheidsevaluatie. Bov�elijke vereist de ontwikkeling van geavanceerde drug delivery-systemen, zoals farmacosomen, analytische methoden die niet alleen accuraat zijn, maar ook aanpasbaar aan formulatiematrices. Er is een specifiek gat in het integreren van Quality by Design (QbD)-principes met groene analytische chemie (GAC)-metrieken voor de routinematige analyse van ketoprofeen, met name binnen de context van innovatieve formuleringen.

Methodologie
De studie maakte gebruik van een systematische, door QbD geleide aanpak voor de ontwikkeling van een UV-spectrofotometrische methode voor ketoprofeen met behulp van ethanol als een duurzaam solvent.

• Experimenteel Ontwerp: Een face-centered central composite design (CCD) werd gebruikt om kritische methodeparameters te optimaliseren. De onafhankelijke variabelen waren scansnelheid en sonicatieduur, terwijl de analytische respons de absorptie van ketoprofeen bij 255 nm was.
• Optimalisatie: Negen experimentele runs werden uitgevoerd en de gegevens werden aangepast aan een kwadratisch polynoommodel. Analysis of Variance (ANOVA) en response surface methodology werden gebruikt om de invloed van variabelen en hun interacties te evalueren.
• Validatie: De methode werd gevalideerd volgens de ICH Q2(R2)-richtlijnen, waarbij lineariteit, precisie (intraday en interday), nauwkeurigheid (recovery-studies), robuustheid (golflengtevariatie) en ruggedness werden beoordeeld. Detectielimieten (LOD) en kwantificeringslimieten (LOQ) werden berekend.
• Stabiliteitsbeoordeling: Forced degradation-studies werden uitgevoerd onder zure, alkalische, oxidatieve, thermische en fotolytische stresscondities om het voorlopige stress-responsgedrag van het medicijn te evalueren.
• Toepassing op Formulering: De methode werd toegepast voor de analyse van met ketoprofeen beladen farmacosomen die zijn bereid via de solvent-evaporatiemethode.
• Evaluatie van Groenheid: De ecologische voetafdruk en praktische toepasbaarheid werden beoordeeld met behulp van AGREEprep en de Blue Applicability Grade Index (BAGI).

Belangrijkste Resultaten

• Optimalisatie: Het QbD-model toonde statistische significantie (F-waarde = 36,09, p-waarde = 0,0070). Sonicatieduur werd geïdentificeerd als de meest invloedrijke factor die de absorptie beïnvloedt, terwijl de scansnelheid een minimaal effect had. Het model vertoonde een hoge correlatie tussen experimentele en voorspelde waarden (R² = 0,9836).
• Analytische Prestaties: De methode vertoonde uitstekende lineariteit over een concentratiebereik van 2–10 µg/mL (R² = 0,9985). Sensitiviteit werd bevestigd met een LOD van 0,4612 µg/mL en een LOQ van 1,3976 µg/mL. Nauwkeurigheid werd vastgesteld met recovery-percentages tussen 97,27% en 101,87%. Precisie-studies toonden %RSD-waarden die consequent onder de 2% lagen, wat herhaalbaarheid en intermediaire precisie bevestigt.
• Stabiliteit en Degradatie: Ketoprofeen vertoonde de hoogste gevoeligheid voor alkalische stress (59,24% degradatie), gevolgd door thermische (47,51%) en fotolytische (39,88%) condities. Oxidatieve stress resulteerde in de laagste degradatie (2,83%). De auteurs merken op dat hoewel deze resultaten wijzen op stress-responsgedrag, UV-spectrofotometrie degradatieproducten niet scheidt, wat de status van de methode als een definitieve stabiliteitsindicerende assay beperkt zonder chromatografische bevestiging.
• Formulatieanalyse: De methode slaagde erin om ketoprofeen in farmacosomale formuleringen te kwantificeren, waarbij de formulering een λmax van 254 nm vertoonde. De deeltjesgrootteanalyse bevestigde de vorming van nanosized vesikels (Z-gemiddelde 184,8 nm).
• Duurzaamheid: De methode behaalde een AGREEprep-score van 0,75 en een BAGI-score van 75,0. Deze scores weerspiegelen de voordelen van het gebruik van ethanol, directe verdunning zonder derivatisatie en laag solventverbruik.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt dat de ontwikkelde methode succesvol QbD-gebaseerde optimalisatie, rigoureuze analytische validatie, toepasbaarheid op formuleringen en duurzaamheidsevaluatie integreert in één enkel UV-spectrofotometrisch kader. De auteurs stellen dat de studie aantoont dat milieuvriendelijkere solventsystemen (ethanol) effectief kunnen worden ingezet in routinematige spectrofotometrische analyse zonder de analytische betrouwbaarheid in gevaar te brengen.

De betekenis van het werk ligt in de uitgebreide aanpak, die verder gaat dan de conventionele "trial-and-error"-ontwikkeling. Door QbD te combineren met groene metrieken, biedt de studie een wetenschappelijk robuuste en regelgevend conforme methode die geschikt is voor routinematige farmaceutische analyse en formulatieontwikkeling. De auteurs benadrukken dat hoewel de forced degradation-studies voorlopige inzichten bieden, de primaire waarde van de methode de eenvoud, economie en duurzaamheid is voor de kwantitatieve bepaling van ketoprofeen in bulk- en farmacosoomformuleringen. De studie concludeert dat dit geïntegreerde kader de principes van duurzame analytische chemie ondersteunt, terwijl de kosteneffectiviteit die geassocieerd wordt met UV-spectrofotometrie behouden blijft.