Quality-by-Design Assisted Sustainable UV Spectrophotometric Method for Ketoprofen Analysis with Validation, Stability, and Greenness Evaluation

Resumo Técnico: Método Espectrofotométrico UV Sustentável Assistido por Quality-by-Design para Análise de Cetoprofeno

Definição do Problema
A indústria farmacêutica enfrenta um desafio duplo: a necessidade de quantificação confiável e rotineira de ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) como o cetoprofeno, e o crescente imperativo de adotar práticas analíticas ambientalmente sustentáveis. Embora os métodos cromatográficos ofereçam alta especificidade, eles frequentemente envolveem altos custos operacionais, procedimentos complexos e consumo significativo de solventes. Por outro lado, os métodos convencionais de espectrofotometria UV, embora simples e econômicos, frequentemente carecem de otimização sistemática e de uma avaliação abrangente de sustentabilidade. Além disso, o desenvolvimento de sistemas avançados de entrega de fármacos, como os farmacossomos, requer métodos analíticos que sejam não apenas precisos, mas também adaptáveis a matrizes de formulação. Existe uma lacuna específica na integração dos princípios de Quality by Design (QbD) com métricas de química analítica verde (GAC) para a análise rotineira de cetoprofeno, particularmente no contexto de novas formulações.

Metodologia
O estudo empregou uma abordagem sistemática, guiada por QbD, para desenvolver um método espectrofotométrico UV para o cetoprofeno utilizando etanol como um solvente sustentável.

• Desenho Experimental: Um delineamento de composição central de face centrada (CCD) foi utilizado para otimizar os parâmetros críticos do método. As variáveis independentes foram a velocidade de varredura e o tempo de sonicação, enquanto a resposta analítica foi a absorbância do cetoprofeno a 255 nm.
• Otimização: Nove corridas experimentais foram conduzidas e os dados foram ajustados a um modelo polinomial quadrático. A Análise de Variância (ANOVA) e a metodologia de superfície de resposta foram utilizadas para avaliar a influência das variáveis e suas interações.
• Validação: O método foi validado de acordo com as diretrizes ICH Q2(R2), avaliando linearidade, precisão (intradia e interdia), exatidão (estudos de recuperação), robustez (variação de comprimento de onda) e ruggedness (robustez/resiliência). Os Limites de Detecção (LOD) e Quantificação (LOQ) foram calculados.
• Avaliação de Estabilidade: Estudos de degradação forçada foram realizados sob condições de estresse ácido, alcalino, oxidativo, térmico e fotolítico para avaliar o comportamento preliminar de resposta ao estresse do fármaco.
• Aplicação em Formulação: O método foi aplicado para analisar farmacossomos carregados com cetoprofeno, preparados via método de evaporação de solvente.
• Avaliação de Greenness (Química Verde): A pegada ambiental e a aplicabilidade prática foram avaliadas usando AGREEprep e o Índice de Grau de Aplicabilidade Azul (BAGI).

Principais Resultados

• Otimização: O modelo QbD demonstrou significância estatística (F-value = 36,09, p-value = 0,0070). O tempo de sonicação foi identificado como o fator mais influente afetando a absorbância, enquanto a velocidade de varredura teve um efeito menor. O modelo mostrou uma alta correlação entre os valores experimentais e previstos (R² = 0,9836).
• Desempenho Analítico: O método exibiu excelente linearidade em uma faixa de concentração de 2–10 µg/mL (R² = 0,9985). A sensibilidade foi confirmada com um LOD de 0,4612 µg/mL e um LOQ de 1,3976 µg/mL. A exatidão foi estabelecida com taxas de recuperação entre 97,27% e 101,87%. Os estudos de precisão mostraram valores de %RSD consistentemente abaixo de 2%, confirmando a repetibilidade e a precisão intermediária.
• Estabilidade e Degradação: O cetoprofeno mostrou maior suscetibilidade ao estresse alcalino (59,24% de degradação), seguido pelas condições térmicas (47,51%) e fotolíticas (39,88%). O estresse oxidativo resultou na menor degradação (2,83%). Os autores observam que, embora esses resultados indiquem o comportamento de resposta ao estresse, a espectrofotometria UV não separa os produtos de degradação, limitando o status do método como um ensaio definitivo de indicação de estabilidade sem confirmação cromatográfica.
• Análise de Formulação: O método quantificou com sucesso o cetoprofeno em formulações farmacossomais, sendo que a formulação apresentou um λmax de 254 nm. A análise de tamanho de partícula confirmou a formação de vesículas de tamanho nanométrico (Z-average 184,8 nm).
• Sustentabilidade: O método alcançou um escore AGREEprep de 0,75 e um escore BAGI de 75,0. Esses escores refletem os benefícios do uso de etanol, da diluição direta sem derivatização e do baixo consumo de solvente.

Significância e Alegações
O artigo alega que o método desenvolvido integra com sucesso a otimização baseada em QbD, validação analítica rigorosa, aplicabilidade de formulação e avaliação de sustentabilidade em uma única estrutura de espectrofotometria UV. Os autores afirmam que o estudo demonstra que sistemas de solventes preferencialmente ambientais (etanol) podem ser efetivamente empregados na análise espectrofotométrica de rotina sem comprometer a confiabilidade analítica.

A significância do trabalho reside em sua abordagem abrangente, que vai além do desenvolvimento convencional de "tentativa e erro". Ao combinar QbD com métricas verdes, o estudo fornece um método cientificamente robusto e em conformidade regulatória, adequado para análise farmacêutica de rotina e desenvolvimento de formulações. Os autores enfatizam que, embora os estudos de degradação forçada ofereçam insights preliminares, o valor primário do método é sua simplicidade, economia e sustentabilidade para a determinação quantitativa do cetoprofeno em bulks e formulações farmacossomais. O estudo conclui que este framework integrado apoia os princípios da química analítica sustentável, mantendo a relação custo-benefência associada à espectrofotometria UV.