Synergistic Catalysis Enables Chemoselective Asymmetric Carbene N–H Insertion of Functionalized Anilines

Technische Samenvatting: Synergetische Katalyse Maakt Chemoselectieve Asymmetrische Carbene N–H Insertie van Gefunctionaliseerde Anilines Mogelijk

Probleemstelling
De ontwikkeling van katalytische asymmetrische N–H insertiereacties staat voor aanzienlijke uitdagingen wanneer substraten meerdere reactieve functionele groepen bevatten, met name vrije hydroxygroepen (alcoholfuncties). In dergelijke systemen nemen hydroxygroepen vaak deel aan concurrerende O–H insertiepaden, verstoren ze de speciatie van de katalysator, of verstoren ze het stereocontrollerende protonoverdracht-manifold, wat leidt tot een lage chemoselectiviteit en enantioselectiviteit. Hoewel eerdere strategieën met single-atom rhodium of koper-nanodraadkatalysatoren chemoselectieve N–H insertie over O–H insertie hebben bereikt, leverden deze methoden doorgaans racemische producten op. Bovendien is de gelijktijdige controle over zowel chemoselectiviteit als enantioselectiviteit bij de N–H insertie van anilines met ongeprotecteerde alcoholen een onvervulde uitdaging gebleven. Daarnaast kunnen Lewis-basische species, zoals de amine-nucleofielen zelf, metaalkatalysatoren vergiftigen door coördinatie, en bieden fotochemische carbene-transfers traditioneel racemische mengsels op door de generatie van vrije carbenen.

Methodologie
De auteurs hebben twee complementaire katalytische protocollen ontwikkeld voor de asymmetrische N–H insertie van anilines in donor/acceptor-diazoverbindingen:

1. Ruthenium/Organokatalysator Synergetisch Systeem: Deze benadering maakt gebruik van een coöperatief katalytisch systeem bestaande uit een ruthenium(II)-complex, specifiek $[Ru(p\text{-cymene})Cl_2]_2$, en een chirale N,O-bifunctionele organokatalysator (een tricyclische tertiaire amine-derivaat, verbinding 7). De reactie verloopt onder thermische condities in dichloromethane.
2. Blauw-Licht-Gedreven Fotochemisch Systeem: Een metaalvrij protocol dat dezelfde chirale organokatalysator (7) gebruikt onder bestraling met blauw licht (450 nm) in tolueen. Deze methode genereert carbenen fotochemisch, waardoor de noodzaak voor overgangsmetalen wordt omzeild.

Mechanistische inzichten werden afgeleid uit kwantumchemische berekeningen (DFT en TD-DFT), isotopenlabeling-experimenten en kinetische studies om de oorsprong van chemoselectiviteit en enantioselectiviteit te verduidelijken.

Belangrijkste Resultaten

• Optimalisatie en Omvang (Ru-gekatalyseerd): Het synergetische Ru/organokatalysator-systeem bereikte hoge opbrengsten (tot 95%) en uitstekende enantioselectiviteiten (tot 97:3 e.r.) voor de N–H insertie van diverse anilines. Het protocol toonde een brede tolerantie voor functionele groepen, waarbij zowel elektronenzuigende als elektrondonerende substituenten werden geaccommodeerd, evenals substraten met terminale alkenen die typisch cyclopropanatie ondergaan in Rh(II)-systemen. Opvallend genoeg kon het systeem dapsone succesvol omzetten in een dubbel N-gealkyleerd product met een hoge stereoselectiviteit.
• Chemoselectiviteit met Vrije Alcoholen: Een primaire prestatie was de chemoselectieve N–H insertie van anilines met ongeprotecteerde hydroxygroepen. Het door Ru-gekatalyseerde systeem leverde exclusief N–H insertieproducten (bijv. van (4-aminofenyl)methanol) in kwantitatieve opbrengst met een hoge enantioselectiviteit, waarbij concurrerende O–H insertie werd onderdrukt. In tegen tegenstelling hiertoe faalden Rh(II), Cu(I), Pd(II) en Lewiszuur-katalysatoren om vergelijkbare selectiviteit of opbrengst te bieden.
• Fotochemisch Protocol: De door blauw licht gedreven methode bood een complementaire route, die bijzonder effectief is voor sterisch veeleisende substraten (bijv. naftyl-gesubstitueerde carbenen) en substraten die nitrilegroepen bevatten die coördineren aan en metalen deactiveren. Hoewel de opbrengsten matig waren, waren de enantioselectiviteiten hoog (tot 95:5 e.r.).
• Mechanistische Bevindingen:
  • Ru-gekatalyseerd: Berekeningen geven aan dat chemoselectiviteit wordt beheerst door de kinetische voorkeur voor de vorming van een Ru-geassocieerd N-ylide boven een O-ylide (een verschil in barrière van 7,17 kcal mol⁻¹). Enantioselectiviteit komt voort uit een asymmetrische protonoverdrachtsstap gemedieerd door het chirale amine, waarbij niet-klassieke C–H···Cl interacties en Londense dispersiekrachten de transitietoestand organiseren.
  • Fotochemisch: De reactie verloopt via een singlet carbene gegenereerd door intersystem crossing vanuit een triplet intermediair. De enantiobepalende stap is de protonering van het intermediaire enol door het chirale amine.
  • Temperatuur-anomalie: In de fotochemische reactie verbeterde het verlagen van de temperatuur de opbrengst maar erodeerde het de enantioselectiviteit. Computationele studies toonden aan dat dit komt door een concurrerend, achiraal multimoleculair proton-shuttle pad, betrokken bij waterstofgebonden assemblages van meerdere aniline-moleculen. Dit pad wordt kinetisch competitief bij lage temperaturen vanwege een verminderde entropische straf voor de sterk geordende transitietoestand-assemblage.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt het eerste katalytische systeem te presenteren dat in staat is om simultaan chemoselectiviteit en enantioselectiviteit te controleren in de N–H insertie van anilines met ongeprotecteerde hydroxyfunctionaliteiten. Door gebruik te maken van een synergetisch Ru/organokatalysator-platform, biedt de auteurs efficiënte toegang tot N-aryl $\alpha$-amino ester-derivaten, die waardevolle bouwstenen zijn voor biologisch actieve moleculen.

Bovendien vestigt de studie een complementair metaalvrij fotochemisch protocol dat een orthogonale functionele-groepentolerantie biedt, specifiek voor substraten die incompatibel zijn met metaalkatalyse (bijv. nitrilen en sterisch gehinderde substraten). Het werk biedt ook een mechanistische rationale voor de contra-intuïtieve temperatuurafhankelijke erosie van enantioselectiviteit in fotochemische reacties, door dit toe te schrijven aan multimoleculaire proton-shuttle mechanismen. Deze bevindingen brengen gezamenlijk de ontwerpprincipes voor coöperatieve katalyse in asymmetrische carbenechemie vooruit, waarbij wordt aangetoond dat chirale tertiaire amines effectief kunnen dienen als chirale inductoren, zelfs in aanwezigheid van Lewis-basische substraten die doorgaans metalen inhiberen.