Synergistic Catalysis Enables Chemoselective Asymmetric Carbene N–H Insertion of Functionalized Anilines

Resumen Técnico: La catálisis sinérgica permite la inserción de carbenos N–H quimioselectiva y asimétrica de anilinas funcionalizadas

Planteamiento del problema
El desarrollo de reacciones de inserción N–H catalíticas asimétricas enfrenta desafíos significativos cuando los sustratos contienen múltiples grupos funcionales reactivos, particularmente funcionalidades de hidroxilo (alcohol) libres. En tales sistemas, los grupos hidroxilo suelen participar en vías de inserción O–H competitivas, perturban la especiación del catalizador o interrumpen el sistema de transferencia de protones que controla la estereoquímica, lo que conduce a una baja quimioselectividad y enantioselectividad. Si bien estrategias previas utilizando catalizadores de átomo único de rodio o nanocables de cobre han logrado la inserción N–H quimioselectiva sobre la inserción O–H, estos métodos típicamente producen productos racémicos. Además, el control simultáneo tanto de la quimioselectividad como de la enantioselectividad en la inserción N–H de anilinas que poseen alcoholes no protegidos ha permanecido como un desafío no resuelto. Adicionalmente, las especies de Lewis básicas, como los propios nucleófilos de amina, a menudo envenenan los catalizadores metálicos mediante coordinación, y las transferencias de carbenos fotoquímicas tradicionalmente ofrecen mezclas racémicas debido a la generación de carbenos libres.

Metodología
Los autores desarrollaron dos protocolos catalíticos complementarios para la inserción N–H asimétrica de anilinas en compuestos de diazo donador/aceptor:

1. Sistema sinérgico de Rutenio/Organocatalizador: Este enfoque emplea un sistema catalítico cooperativo que comprende un complejo de rutenio(II), específicamente $[Ru(p\text{-cymene})Cl_2]_2$, y un organocatalizador N,O-bifuncional quiral (un derivado de amina terciaria tricíclica, compuesto 7). La reacción procede bajo condiciones térmicas en diclorometano.
2. Sistema Fotoquímico Impulsado por Luz Azul: Un protocolo libre de metales que utiliza el mismo organocatalizador quiral (7) bajo irradiación de luz azul (450 nm) en tolueno. Este método genera carbenos fotoquímicamente, evitando la necesidad de metales de transición.

Los conocimientos mecanísticos se derivaron de cálculos de química cuántica (DFT y TD-DFT), experimentos de marcado isotópico y estudios cinéticos para elucidar los orígenes de la quimioselectividad y la enantioselectividad.

Resultados Clave

• Optimización y Alcance (Catalizado por Ru): El sistema sinérgico de Ru/organocatalizador logró rendimientos altos (hasta el 95%) y excelentes enantioselectividades (hasta 97:3 e.r.) para la inserción N–H de diversas anilinas. El protocolo demostró una amplia tolerancia a grupos funcionales, acomodando sustituyentes electroatractores y electrodonadores, así como sustratos con alquenos terminales que típicamente experimentan ciclopropanación en sistemas de Rh(II). Notablemente, el sistema convirtió con éxito la dapsona en un producto doblemente N-alquilado con alta estereoselectividad.
• Quimioselectividad con Alcoholes Libres: Un logro primordial fue la inserción N–H quimioselectiva de anilinas que portan grupos hidroxilo no protegidos. El sistema catalizado por Ru entregó exclusivamente productos de inserción N–H (por ejemplo, a partir de (4-aminofenil)metanol) en rendimiento cuantitativo con alta enantioselectividad, suprimiendo la inserción O–H competitiva. En contraste, los catalizadores de Rh(II), Cu(I), Pd(II) y ácidos de Lewis no pudieron proporcionar una selectividad o rendimiento comparable.
• Protocolo Fotoquímico: El método impulsado por luz azul proporcionó una ruta complementaria, particularmente efectiva para sustratos estéricamente demandantes (por ejemplo, carbenos sustituidos con naftilo) y aquellos que contienen grupos nitrilo que coordinan y desactivan los catalizadores metálicos. Aunque los rendimientos fueron moderados, las enantioselectividades fueron altas (hasta 95:5 e.r.).
• Hallazgos Mecanísticos:
  • Catalizado por Ru: Los cálculos indican que la quimioselectividad está gobernada por la preferencia cinética por la formación de N-iluro asociada al Ru sobre la formación de O-iluro (una diferencia de barrera de 7.17 kcal mol⁻¹). La enantioselectividad surge de un paso de transferencia de protones asimétrico mediado por la amina quiral, donde las interacciones no clásicas C–H···Cl y las fuerzas de dispersión de London organizan el estado de transición.
  • Fotoquímico: La reacción procede a través de un carbeno singlete generado mediante interconversión entre sistemas (intersystem crossing) desde un intermediario triplete. El paso determinante de la enantioselectividad es la protonación del enol intermediario por la amina quiral.
  • Anomalía de Temperatura: En la reacción fotoquímica, disminuir la temperatura mejoró el rendimiento pero erosionó la enantioselectividad. Los estudios computacionales revelaron que esto se debe a una vía competitiva de transporte de protones multimolecular aciral que involucra ensamblajes de moléculas de anilina unidos por puentes de hidrógeno. Esta vía se vuelve cinéticamente competitiva a bajas temperaturas debido a una reducción de la penalización entrópica para el ensamblaje del estado de transición altamente ordenado.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma presentar el primer sistema catalítico capaz de controlar simultáneamente la quimioselectividad y la enantioselectividad en la inserción N–H de anilinas con funcionalidades de hidroxilo no protegidas. Al utilizar una plataforma sinérgica de Ru/organocatalizador, los autores proporcionan acceso eficiente a derivados de $\alpha$-amino éster N-arílicos, que son andamios valiosos para moléculas biológicamente activas.

Además, el estudio establece un protocolo fotoquímico complementario libre de metales que ofrece una tolerancia de grupos funcionales ortogonal, específicamente para sustratos incompatibles con la catálisis metálica (por ejemplo, nitrilos y sustratos estéricamente impedidos). El trabajo también proporciona una justificación mecanística para la erosión contraintuitiva de la enantioselectividad dependiente de la temperatura en reacciones fotoquímicas, atribuyéndola a mecanismos de transporte de protones multimoleculares. Estos hallazgos colectivamente avanzan los principios de diseño para la catálisis cooperativa en la química de carbenos asimétricos, demostrando que las aminas terciarias quirales pueden servir eficazmente como inductores quirales incluso en presencia de sustratos Lewis básicos que típicamente inhiben los catalizadores metálicos.