miR-5193 promotes ferroptosis via the BBAP/PRNP ubiquitination axis in ovarian cancer

Stel je voor dat je lichaam een bruisende stad is, en dat er binnen elk gebouw (je cellen) kleine beveiligers en afvalverwerkingsploegen zijn die alles soepel laten verlopen. Soms, wanneer een gebouw beschadigd raakt of verandert in een gevaarlijke fabriek (zoals een kankercel), heeft de stad een manier nodig om dit veilig af te sluiten. Een van de meest interessante manieren waarop het lichaam dit probeert te doen, is ferroptose. Denk aan ferroptose als een zeer specifiek type "roesten" voor cellen. Net zoals een oude fiets die in de regen wordt achtergelaten uiteindelijk uit elkaar roest door ijzer en water, is ferroptose een proces waarbij kankercellen worden gedwongen zichzelf te laten roesten tot de dood. Dit gebeurt omdat ze te veel ijzer ophopen en hun interne oliën slecht worden (lipide peroxidatie), wat een giftige bende creëert die de cel niet kan opruimen.

Wetenschappers zijn erg enthousiast over ferroptose omdat veel kankercellen heel goed zijn in het vermijden van andere manieren om te sterven, zoals apoptose (de gebruikelijke "zelfmoordknop" van de cel). Als we een manier kunnen vinden om deze rusting te triggeren, kunnen we een nieuw superwapen tegen tumoren hebben. Echter, de instructies voor hoe je deze rusting triggert, zijn geschreven in een complexe code die bestaat uit minuscule moleculen genaamd microRNA's (die werken als volumeknoppen voor genen) en ubiquitine ligases (die werken als labels die eiwitten markeren voor de vuilnisbak). De grote vraag is: welke specifieke volumeknoppen en vuilnistags controleren het roestproces in eierstokkanker?

Dit is waar een team onderzoekers van het Algemeen Ziekenhuis van de Northern Theater Command ermee in stapt. Ze besloten een specifieke volumeknop genaamd miR-5193 te onderzoeken en te kijken hoe deze interageert met een labelmachine genaamd BBAP en een eiwit genaamd PRNP in eierstokkankercellen.

Hier is wat ze vonden:

De volumeknop is kapot
De onderzoekers ontdekten dat in eierstokkanker de "volumeknop" miR-5193 heel laag staat afgesteld. In gezonde cellen is deze knop luid en duidelijk, maar in de kankercellen die zij bestudeerden, was hij bijna stil. Wanneer ze de knop kunstmatig weer omhoog draaiden (door meer miR-5193 toe te voegen), werden de kankercellen veel gevoeliger voor ferroptose. Ze begonnen te roesten en te sterven wanneer ze werden blootgesteld aan roestopwekkende chemicaliën zoals Erastin en RSL3. Omgekeerd, wanneer ze de knop dempten (het uitschakelen van miR-5193), werden de kankercellen taai en resistent, en weigerden ze te roesten, zelfs wanneer de chemicaliën werden toegepast.

De vuilnistagmachine gaat los
Wat doet miR-5193 eigenlijk? Het team ontdekte dat miR-5193 normaal gesproken fungeert als een rem op een eiwit genaamd BBAP. BBAP is een E3 ubiquitine ligase, wat je kunt zien als een machine die "vuilnistags" (ubiquitine) op andere eiwitten plakt, wat signaleert dat ze weggegooid moeten worden. In gezonde cellen houdt miR-5193 BBAP in toom. Maar in eierstokkanker, omdat miR-5193 ontbreekt, gaat BBAP in overdrive. Het begint te veel dingen te taggen voor de vuilnis.

Het slachtoffer: PRNP
Wie wordt er in de vuilnisbak gegooid? De onderzoekers identificeerden een eiwit genaamd PRNP als het slachtoffer. PRNP is eigenlijk een "goed mens" eiwit; het helpt de cel om bestand te zijn tegen roesten (ferroptose). Het team toonde aan dat BBAP fysiek PRNP grijpt, het met ubiquitine tagt en het naar de vernietiging stuurt. Wanneer BBAP actief is (omdat miR-5193 laag is), verdwijnt PRNP, en verliest de cel zijn vermogen om tegen roest te vechten, waardoor het makkelijker is voor de kanker om te overleven en te groeien. Wacht even, dat klinkt achterstevoren! Laten we de logica zorgvuldig herlezen.

Correctie op basis van de specifieke bevindingen uit het artikel:
Eigenlijk stelt het artikel dat BBAP de degradatie van PRNP bevordert. Wanneer BBAP hoog is (omdat miR-5193 laag is), wordt PRNP vernietigd. Omdat PRNP een tumoronderdrukker is (het stopt kankergroei), helpt het vernietigen ervan de kanker. Maar hoe hangt dit samen met ferroptose? Het artikel stelt dat PRNP een ferroptose-gerelateerd gen is. De onderzoekers vonden dat wanneer BBAP wordt geremd (gestopt), de PRNP-niveaus omhoog gaan, en de cellen gevoeliger worden voor ferroptose (ze roesten makkelijker). Dit impliceert dat PRNP in deze context ferroptose bevordert, of op zijn minst de aanwezigheid ervan de cel kwetsbaar maakt voor het roesten.

Laten we de keten van gebeurtenissen in de resultaten nog eens controleren:

1. Lage miR-5193 (in kanker) $\rightarrow$ Hoge BBAP.
2. Hoge BBAP $\rightarrow$ Hoge ubiquitinering van PRNP $\rightarrow$ Laag PRNP-eiwit.
3. Laag PRNP $\rightarrow$ Resistentie tegen ferroptose (De cel overleeft).
4. Hoge miR-5193 (hersteld) $\rightarrow$ Lage BBAP $\rightarrow$ Hoog PRNP $\rightarrow$ Gevoeligheid voor ferroptose (De cel sterft).

Dus de "goede jongen" PRNP is eigenlijk degene die de cel helpt te roesten en te sterven. De kankercel, door miR-5193 te deactiveren, zet de BBAP-machine aan, die PRNP vernietigt, en zo de cel behoedt voor het roesten.

Het bewijs
Het team heeft dit niet alleen geraden; ze hebben het stap voor stap getest.

• Ze gebruikten een "spons" om miR-5193 op te zuigen in de cellen. De cellen werden resistent tegen ferroptose (ze overleefden de roestende chemicaliën).
• Ze schakelden vervolgens BBAP uit in diezelfde met de spons behandelde cellen. Plotseling verloren de cellen hun resistentie en begonnen ze weer te sterven. Dit bewees dat BBAP de hoofdreden is waarom het gebrek aan miR-5193 de kanker helpt te overleven.
• Ze bevestigden dat BBAP fysiek PRNP grijpt en het voor vernietiging tagt. Toen ze BBAP stopten, gingen de PRNP-niveaus omhoog, en werden de cellen veel gevoeliger voor de roestende chemicaliën Erastin en RSL3.

De kern van de zaak
Deze studie onthult een specifiek pad: miR-5193 $\rightarrow$ BBAP $\rightarrow$ PRNP.
In eierstokkanker schakelt de cel miR-5193 uit. Dit laat de BBAP-machine ongecontroleerd draaien, die het PRNP-eiwit vernietigt. Zonder PRNP wordt de kankercel immuun voor ferroptose (roesten). Als wetenschappers een manier kunnen vinden om miR-5193 weer omhoog te draaien of BBAP te stoppen, kunnen ze deze hardnekkige kankercellen eindelijk dwingen om te roesten en te sterven.

De auteurs merken er voorzichtig bij op dat hoewel dit perfect werkt in hun laboratoriumschalen (met behulp van SKOV3- en OVCAR3-cellijnen), ze het nog niet in levende dieren hebben getest. Ze vermelden ook dat BBAP andere doelwitten kan hebben naast PRNP, dus er moet nog veel meer geleerd worden. Maar voor nu hebben ze een duidelijke communicatielijn in kaart gebracht tussen een minuscuul RNA, een labelmachine en een eiwit dat bepaalt of eierstokkankercellen roesten of overleven.