High-frequency oscillations arise through distinct mechanisms in models of α- synucleinopathy and channelopathy-induced epilepsy

Stel je voor dat je brein een bruisende stad is waar miljarden kleine boodschappers (neuronen) constant met elkaar praten en elektrische signalen versturen om je gedachten, herinneringen en bewegingen soepel te laten verlopen. Normaal gesproken gonst deze stad met een gestaag, ritmisch achtergrondgeluid. Maar soms raakt de stad een beetje te enthousiast. In de wereld van de hersenwetenschap luisteren wetenschappers al decennia naar deze elektrische signalen, op zoek naar specifieke "glitches" die kunnen aangeven dat er iets mis is. Een van de meest interessante glitches die ze hebben gevonden, zijn zogenaamde High-Frequency Oscillations (HFO's). Denk aan deze als kleine, supersnelle uitbarstingen van statische elektriciteit of een hoog gepiep in het radiosignaal van de hersenen.

Lange tijd letten artsen en onderzoekers alleen op deze piepjes wanneer ze die zagen bij mensen met epilepsie, een aandoening waarbij de elektrische activiteit van de hersenen ontspoort en aanvallen veroorzaakt. Ze realiseerden zich dat deze snelle uitbarstingen vaak voorkomen vlak voor of tijdens een aanval, als een waarschuwingssignaal. Maar onlangs merkten wetenschappers iets vreemds op: precies dezelfde snelle uitbarstingen verschijnen ook bij mensen met neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer en Lewy Body-dementie (DLB), zelfs wanneer deze mensen geen epileptische aanvallen hebben. Dit heeft een grote vraag opgeroepen: zijn deze hersen-"piepjes" slechts een teken van een algemene elektrische storm, of komen ze door verschillende oorzaken bij verschillende ziekten? Als we kunnen ontdekken hoe ze worden gemaakt, kunnen we misschien een nieuwe manier vinden om deze ziekten vroegtijdig te herkennen, wellicht zelfs voordat de geheugenproblemen of verwardheid beginnen.

---

De twee verschillende "statische" problemen van de hersenen

In dit onderzoek besloten onderzoekers van UCLA de rol van detective te spelen bij twee zeer verschillende soorten "hersensteden" die bekend stonden om hun elektrische problemen. Ze wilden zien of de "statische ruis" (de HFO's) in beide gevallen hetzelfde klonk, of dat het geluid uit verschillende bronnen kwam.

De twee verdachten:

1. De "Kanaal"-stad (Kcna1-/- muizen): Stel je een stad voor waar de deuren die elektriciteit naar binnen en buiten laten, kapot zijn. Deze muizen hebben een genetische fout die een specifiek type deur (een kaliumkanaal) in hun hersencellen defect maakt. Omdat de deuren vastzitten, raken de hersenen overprikkeld, wat leidt tot epilepsie. Dit is als een stad met een defect verkeerslichtensysteem dat zorgt voor constante verkeersopstoppingen.
2. De "Eiwit"-stad (A53T muizen): Stel je een stad voor waar de vuilnisophalers (eiwitten) het afval op de verkeerde plekken dumpen. Deze muizen dragen een mutatie die ervoor zorgt dat een eiwit genaamd alfa-synucleïne gaat klonteren, wat gebeurt bij Lewy Body-dementie (DLB). Deze ophoping van vuil verstoort de communicatie tussen de hersencellen, wat uiteindelijk leidt tot dementie. Dit is als een stad waar de straten verstopt zijn met puin, wat het verkeer vertraagt en ongelukken veroorzaakt.

Het onderzoek:
De wetenschappers plaatsten minuscule microfoons (elektroden) op het oppervlak van de hersenen van beide groepen muizen. Ze luisterden 24 uur lang naar de radio van de hersenen en namen alles op terwijl de muizen wakker waren, in diepe slaap waren of droomden. Ze zochten specifiek naar die hoogfrequente piepjes in het bereik van 250–500 Hz (een frequentie die zo hoog is dat het als een hondentoon in de hersenen werkt).

Wat ze vonden:
Beide groepen muizen hadden meer van deze hoogfrequente piepjes dan normale, gezonde muizen. Dus de "statische ruis" was in beide gevallen aanwezig: zowel in de "Kanaal"-stad als in de "Eiwit"-stad. Maar toen de onderzoekers inzoomden om het geluid van de statische ruis te vergelijken, realiseerden ze zich dat de twee steden op totaal verschillende manieren geluid maakten.

• Volume en intensiteit: De "Eiwit"-stad (A53T muizen) was veel luider. Het had veel meer van deze hoogfrequente uitbarstingen dan de "Kanaal"-stad. Sterker nog, de uitbarstingen in de Eiwit-stad waren zo frequent dat ze zelfs gebruikelijker waren dan de uitbarstingen in de "Kanaal"-stad.
• De toonhoogte en duur: De "statische ruis" in de Eiwit-stad was niet alleen luider, maar had ook een hogere toon en duurde langer. De uitbarstingen in de A53T-muizen hadden een hogere frequentie en strekten zich langer uit vergeleken met de kortere, lager gepitchte uitbarstingen in de Kcna1-/- muizen.
• Wanneer het gebeurt: Dit was de belangrijkste aanwijzing. In de "Eiwit"-stad was de luidste statische ruis het sterkst aanwezig wanneer de muizen in een diepe, non-REM-slaap waren. Dit is precies de tijd waarin andere tekenen van hersenproblemen (zoals "interictale spikes", die lijken op kleine elektrische vonken) het meest voorkomend waren. In de "Kanaal"-stad gebeurde de statische ruis echter de hele tijd door, ongeacht of de muizen wakker waren of sliepen.

De grote onthulling:
De onderzoekers realiseerden zich dat hoewel beide typen muizen deze hoogfrequente uitbarstingen hadden, ze niet uit dezelfde bron kwamen en niet door dezelfde machine werden gemaakt.

• Bij de Kanaal-muizen leken de uitbarstingen een direct gevolg te zijn van de kapotte deuren waardoor er te veel elektriciteit doorheen stroomde.
• Bij de Eiwit-muizen leken de uitbarstingen te worden veroorzaakt door het rommelige afval (eiwitklonters) dat de communicatie tussen cellen verstoort, specifiek waarbij een ander eiwit genaamd tau betrokken is.

Het onderzoek suggereert dat deze twee verschillende ziekten hun eigen unieke "handtekening" van hersengeluid creëren. Het feit dat de Eiwit-muizen meer statische ruis hadden, en dat dit voornamelijk tijdens de diepe slaap gebeurde, suggereert dat het mechanisme dat de ruis in dementie veroorzaakt, verschillend is van het mechanisme in genetische epilepsie.

Wat dit betekent:
De auteurs benadrukken dat ze het mysterie nog niet volledig hebben opgelost. Ze hebben niet bewezen hoe precies de eiwitten de ruis veroorzaken, alleen dat de ruis bestaat en er anders uitziet in dit model van dementie vergeleken met epilepsie. Maar dit is een enorme stap voorwaarts. Het suggereert dat deze hoogfrequente uitbarstingen een nieuw "oor" kunnen zijn voor artsen om naar te luisteren. Als we kunnen leren om het specifieke "geluid" van dementie versus het "geluid" van epilepsie te herkennen, kunnen we deze ziekten wellicht veel eerder detecteren, misschien zelfs voordat een patiënt begint met het vergeten van zijn sleutels of het krijgen van een aanval. Het is alsof je beseft dat twee verschillende stormen van een afstandje op elkaar lijken, maar als je goed naar de wind luistert, kun je precies horen welke storm eraan komt en je daarop voorbereiden.