Targeting Noradrenergic Regulation of the Astrocyte–Neuron Lactate Shuttle in Recognition Memory

Decennialang geloofden wetenschappers dat het geheugen een verhaal was dat volledig werd verteld door neuronen, de elektrische bedrading van de hersenen. Ze stelden zich voor dat deze cellen complexe patronen vormden om een gezicht, een feit of een angst op te slaan. Echter, op de achtergrond van dit verhaal heeft een stillere revolutie plaatsgevonden. Het blijkt dat de ondersteunende bemanning van de hersenen, een type cel genaamd een astrocyten, niet slechts een passief steunframe is dat neuronen op hun plaats houdt. Deze sterachtige cellen zijn actieve deelnemers aan het proces van het herinneren. Ze beheren de energievoorziening van de hersenen en fungeren als een lokaal elektriciteitsnet dat de productie kan opschroeven wanneer een neuron een signaal moet afvuren. Een van de belangrijkste manieren waarop zij dit doen, is door lactaat te produceren, een brandstofmolecuul, en dit door te geven aan neuronen om hen te helpen hun verbindingen te versterken. Deze overdracht staat bekend als de astrocyten-neuron-lactaatshuttle.

Tegelijkertijd gebruiken de hersenen een chemische boodschapper genaamd noradrenaline om te beslissen welke herinneringen belangrijk genoeg zijn om te bewaren. Deze chemische stof overspoelt de hersenen wanneer we alert, gefocust of in contact staan met iets nieuws zijn. Het is lang bekend dat noradrenaline helpt om herinneringen vast te leggen, maar de exacte mechanische verbinding tussen dit chemische signaal en de energiebehoeften van de hersenen bleef een mysterie. Onderzoekers vro wonderden zich af of noradrenaline de neuronen simpelweg opdracht geeft om harder te werken, of dat het eerst de astrocyten signaleert om de brandstof te gaan produceren die nodig is voor dat werk. Het begrijpen van deze link is cruciaal, omdat het onthult hoe de hersenen fysiek een herinnering bouwen, van een vluchtige gedachte naar een blijvend verslag.

Een team van onderzoekers van de Universitat Jaume I en de Universiteit van Ljubljana probeerde dit puzzelstuk op te lossen door te observeren hoe deze twee systemen interageren tijdens een eenvoudige geheugentaak. Ze richtten zich op een proces genaamd objectherkenningsgeheugen, wat het vermogen is om te onthouden dat je een specifiek object eerder hebt gezien. Om dit te testen, gebruikten ze vrouwelijke muizen en een rechttoe-rechtaan experiment. De muizen werden in een doos geplaatst met twee identieke objecten. Na een bepaalde tijd werd een van de objecten vervangen door een nieuw, verschillend object. Muizen zijn van nature nieuwsgierig en zullen meer tijd besteden aan het onderzoeken van het nieuwe object als ze het oude object herinneren. Als ze het niet herinneren, zullen ze evenveel tijd aan beide objecten besteden. De onderzoekers gebruikten dit gedrag als een venster naar de geest van de muis om te zien hoe verschillende medicijnen hun vermogen om te onthouden beïnvloedden.

De wetenschappers begonnen met het testen wat er gebeurt wanneer ze de niveaus van noradrenaline in de hersenen verhogen. Ze gaven de muizen een medicijn genaamd atomoxetine, dat voorkomt dat de hersenen noradrenaline opruimen, waardoor het chemische signaal effectief langer actief blijft. Zoals verwacht herinnerden deze muizen het bekende object veel beter dan de controlegroep, waarbij ze een sterke voorkeur toonden voor het nieuwe object. Dit bevestigde dat het verhogen van noradrenaline het geheugen helpt. De onderzoekers wilden echter weten of deze verbetering afhankelijk was van de lactaatshuttle. Om dit te ontdekken, gaven ze een tweede groep muizen een medicijn dat de transporteurs blokkeert die verantwoordelijk zijn voor het verplaatsen van lactaat van astrocyten naar neuronen. Wanneer ze het noradrenaline-verhogende medicijn combineerden met deze blokker, verdween het geheugenverbeterende effect volledig. De muizen presteerden niet beter dan wanneer ze helemaal geen behandeling hadden ontvangen. Dit resultaat suggereerde dat noradrenaline het geheugen niet kan verbeteren tenzij de astrocyten in staat zijn om lactaat succesvol aan de neuronen door te geven.

Om dieper te graven, keken de onderzoekers naar de andere kant van de vergelijking: wat gebeurt er als de astrocyten in eerste instantie geen lactaat kunnen produceren? Ze gebruikten een medicijn dat een specifieke receptor op de astrocyten blokkeert, het deel dat normaal gesproken luistert naar het noradrenaline-signaal. Wanneer ze deze receptor blokkeerden, slaagden de muizen er niet in om het object te onthouden. Maar hier nam het verhaal een beslissende wending. De onderzoekers gaven dezezelfde muizen vervolgens een dosis lactaat direct toe. Deze simpele handeling van het van buitenaf toevoeren van de ontbrekende brandstof herstelde het geheugen van de muizen tot normale niveaus. Deze bevinding was cruciaal omdat het bewees dat het probleem niet bij de neuronen zelf lag, maar bij het gebrek aan brandstof. Het noradrenaline-signaal slaagde er niet in om de productie van lactaat te triggeren, en zonder die brandstof kon de herinnering niet worden gevormd.

Om precies te bevestigen hoe deze gebeurtenissen binnen de cellen verliepen, gingen de onderzoekers van levende muizen over naar een laboratoriumschaal met rattenastrocyten. Ze rustten deze cellen uit met een speciale sensor die anders oplicht afhankelijk van hoeveel lactaat er in de cel aanwezig is. Wanneer ze noradrenaline aan de schaal toevoegden, lieten de sensoren een snelle piek in de lactaatniveaus zien, wat bewees dat de chemische stof de brandstofproductie direct triggert. Wanneer ze de specifieke receptor op de astrocyten blokkeerden voordat ze de noradrenaline toevoegden, vond de piek nooit plaats. De cellen bleven stil en produceerden geen extra brandstof. Bovendien, wanneer ze de uitgangsdeuren voor lactaat blokkeerden, hoopte de brandstof zich op in de cellen, wat bevestigde dat de transporteurs inderdaad de route waren waarlangs het lactaat de astrocyten verliet en de neuronen bereikte.

Deze experimenten schetsen een duidelijk beeld van hoe een vluchtige gedachte een herinnering wordt. Wanneer een muis iets nieuws tegenkomt, laten de hersenen noradrenaline vrij om het belang te signaleren. Deze chemische stof wekt niet alleen de neuronen, maar wekt eerst de astrocyten. De astrocyten, handelend op een specifiek receptor, breken hun opgeslagen energie af om lactaat te produceren. Vervolgens exporteren zij dit lactaat naar de neuronen, waardoor de directe kracht wordt geleverd die nodig is om de verbindingen te versterken die de herinnering vasthouden. Als deze overdracht wordt geblokkeerd, of als het signaal om de brandstof te produceren wordt onderbroken, kan de herinnering niet worden gevormd, ongeacht hoe hard de neuronen ook proberen te werken.

De studie verduidelijkte ook dat dit proces niet beperkt is tot situaties met hoge stress of angst, die de focus waren van veel eerdere studies. De muizen in dit experiment waren simpelweg een nieuw object aan het verkennen in een kalme omgeving. Dit suggereert dat de astrocyten-neuron-lactaatshuttle een fundamenteel mechanisme is voor alle soorten leren, niet alleen voor het soort dat wordt gedreven door angst of intense emotie. Het lijkt erop dat telkens wanneer de hersenen besluiten aandacht te besteden aan iets nieuws, ze vertrouwen op deze metabole samenwerking om die aandacht om te zetten in een blijvende herinnering. De onderzoekers vonden dat de link tussen het chemische signaal en de energievoorziening direct en essentieel is, waarbij de astrocyten fungeren als de vitale brug die een signaal van belang vertaalt naar de fysieke brandstof die nodig is om de herinnering te laten wortelen.