Streptozotocin-induced hyperglycaemia in the mouse heart upregulates Pax6 and Tgf-β1 expression and their colocalization

Het verborgen alarmsysteem van het hart

Stel je je lichaam voor als een bruisende stad waar elk orgaan een buurt is die in harmonie samenwerkt. Het hart is de centrale elektriciteitscentrale die energie pompt om alles draaiende te houden. Maar soms raakt de brandstofvoorraad van de stad verstoord. Wanneer er te veel suiker (glucose) in het bloed rondzweeft — een conditie die hyperglykemie wordt genoemd — is dat alsof je stroop in de tandwielen van de elektriciteitscentrale giet. Deze kleverige, suikerrijke overbelasting verstopt niet alleen de leidingen; het begint ook de machines zelf te beschadigen, wat leidt tot een conditie waarbij de hartspier stijf wordt, littekenweefsel vormt en uiteindelijk niet meer goed kan pompen. Dit is de angstaanjagende realiteit van "diabetische hartziekte", een belangrijke complicatie voor mensen met diabetes die optreedt, zelfs als hun slagaders vrij zijn.

Wetenschappers weten al lang dat een specifiek eiwit genaamd Tgf-β1 fungeert als een bouwplaatsvoorman in dit beschadigde hart. Wanneer er iets misgaat, schreeuwt Tgf-β1: "Bouw meer!", waardoor het hart te veel littekenweefsel (fibrose) aanlegt, wat het hart stijf en zwak maakt. Maar er is nog een ander personage in dit verhaal, een hoofdschakelaar genaamd Pax6. Je kent Pax6 misschien als de "oogmaker" of "hersenbouwer", omdat het normaal gesproken helpt bij de ontwikkeling van die lichaamsdelen. Echter, recente geruchten in de wetenschappelijke gemeenschap suggereerden dat Pax6 zich ook in het hart zou kunnen bevinden, waarbij het wellicht fungeert als een rem om de littekenbouwende voorman te stoppen. De grote vraag was: wat gebeurt er met deze "rem" wanneer het hart verdrinkt in suiker? Wordt het sterker om de schade te stoppen, of raakt het overweldigd?

Het suiker-overbelasting-experiment

In dit onderzoek besloten onderzoekers uit te zoeken wat er met Pax6 en Tgf-β1 gebeurt wanneer een muizenhart wordt overspoeld met suiker. Ze gebruikten een speciaal hulpmiddel genaamd streptozotocine (STZ), een chemische stof die werkt als een suiker-getriggerde bom voor de alvleesklier. Ze gaven dit aan muizen in een dosis van 50 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurende vijf dagen achter elkaar. Zodra de bloedsuikerspiegels van de muizen boven de 200 mg/dL uitkwamen, wisten de onderzoekers dat ze succesvol een "suiker-overbelasting"-scenario hadden gecreëerd, dat de situatie van een hoge suikerspiegel bij diabetes nabootst.

Het team bekek de harten van deze door suiker gestreste muizen vervolgens nauwgezet vergeleken met die van gezonde muizen. Ze keken niet alleen naar het grote plaatje; ze zoomden in op de drie lagen van de hartwand: de buitenste huid (epicardium), de dikke spier in het midden (myocardium) en de binnenste bekleding (endocardium). Met behulp van hightech microscopen en speciale lichtgevende labels volgden ze waar Pax6 en Tgf-β1 zich verborgen en hoeveel van hen aanwezig waren.

De verrassing: Twee schurken, geen held en een schurk

Hier neemt het verhaal een wending. De onderzoekers verwachtten dat Pax6 een held zou kunnen zijn die ingrijpt om de littekenbouwende Tgf-β1 te stoppen. In plaats daarvan vonden ze iets heel anders. In de met suiker overbelaste harten gingen zowel Pax6 als Tgf-β1 omhoog. Het was geen strijd tussen een goede en een slechte gast; het was een geval waarbij twee personages tegelijkertijd op komen dagen en allebei overuren draaien.

De gegevens toonden aan dat in de harten van de diabetische muizen het aantal cellen dat Pax6 en Tgf-β1 bevat, significant toenam in alle drie de lagen van het hart. Ze hingen ook niet zomaar los van elkaar rond. De onderzoekers zagen dat ze "co-lokaliseerden", wat betekent dat ze vlak naast elkaar stonden, of zelfs overlapten, in dezelfde cellen. Dit gebeurde in de huidcellen, de spiercellen en de cellen van de binnenbekleding.

Om er zeker van te zijn dat dit geen visuele truc was, voerde het team een reeks tests uit. Ze bekeken de genetische blauwdruk van het hart (RNA-sequencing) en ontdekten dat Pax6 een van de top 100 genen was die het hardst van volume waren toegenomen in de door suiker gestreste harten. Ze controleerden ook de werkelijke instructies (mRNA) en de uiteindelijke producten (eiwitten) met behulp van PCR en Western blotting, en de resultaten waren consistent: de niveaus van zowel Pax6 als Tgf-β1 waren hoger in de diabetische harten dan in de gezonde harten.

Wat dit betekent voor het hart

De studie suggereert dat wanneer het hart onder de stress van een hoge bloedsuikerspiegel staat, het niet alleen de littekenbouwende alarmbel (Tgf-β1) aanzet, maar ook het volume van Pax6 opvoert. De onderzoekers stellen voor dat deze twee samenwerkzaam kunnen zijn om de "bouwploegen" van het hart (fibroblasten) te helpen transformeren in "superbouwers" (myofibroblasten). Deze superbouwers zijn degenen die het harde, stijve littekenweefsel aanleggen dat het hart onmogend maakt om te rekken en effectief te pompen.

Interessant genoeg spreekt deze bevinding een eerder idee uit een andere studie tegen. Dat eerdere onderzoek, dat hartcellen in een petrischaal onder een andere vorm van stress bestudeerde, suggereerde dat Pax6 gewoonlijk fungeert als een rem om Tgf-β1 te stoppen. De auteurs van dit artikel wijzen echter erop dat hun "in het wild" (in vivo) experiment met daadwerkelijke levende muizen een ander verhaal vertelt. In de complexe omgeving van een levend, met suiker overbelast hart lijkt het erop dat Pax6 en Tgf-β1 juist een team vormen, in plaats van met elkaar te vechten.

De onderzoekers zijn voorzichtig in hun bewoordingen en zeggen dat hun bevindingen "suggereren" en "potentieel bevorderen". Ze hebben nog niet bewezen hoe ze precies met elkaar communiceren, maar het bewijs is sterk dat in een diabetisch hart deze twee eiwitten samen stijgen. Deze ontdekking opent een nieuwe deur naar het begrijpen van waarom diabetische harten stijf en vol littekenweefsel worden, en geeft aan dat als we de schade willen stoppen, we mogelijk moeten kijken naar hoe deze twee eiwitten met elkaar interageren, in plaats van alleen te proberen één van de twee te stoppen.