Identification of a novel circular RNA specific to the bovine placenta from the pregnancy-associated glycoprotein gene

De Onzichtbare Bibliotheek en de Kleine Sponzen

Stel je voor dat je lichaam een bruisende stad is, en dat er in elke cel een enorme bibliotheek is genaamd de nucleus. Deze bibliotheken bevatten de blauwdrukken voor het bouwen van alles wat jij bent, geschreven in een taal die DNA wordt genoemd. Normaal gesproken, wanneer de stad iets moet bouwen, maakt ze een fotokopie van een blauwdruk, genaamd mRNA. Deze kopie is een rechte lijn tekst die naar de bouwplaats wordt gestuurd om een eiwit te bouwen. Maar wetenschappers hebben ontdekt dat er een vreemde wending in dit verhaal zit: soms neemt de cel de uiteinden van deze rechte kopieën en plakt ze aan elkaar om een perfecte cirkel te vormen. Deze worden circulaire RNA's (of circRNA's) genoemd. Omdat het gesloten lussen zijn zonder losse uiteinden, zijn ze supersterk en breken ze niet gemakkelijk af zoals de rechte kopieën dat doen.

Waarom geeft iemand om deze kleine lussen? Nou, in de cel zijn ook kleine "gummetjes" genaamd microRNA's (miRNA's). Deze gummetjes vinden meestal specifieke instructies en wissen deze uit, waardoor bepaalde eiwitten niet worden gemaakt. Maar circulaire RNA's kunnen fungeren als sponsjes. Als een circulaire RNA de juiste vorm heeft, kan hij deze gummetjes opzuigen, waardoor wordt voorkomen dat ze de belangrijke instructies wissen. Dit betekent dat de cel kan controleren hoeveel van een eiwit er gebouwd wordt door simpelweg meer of minder van deze sponsachtige lussen te hebben. Dit is een grote zaak voor het begrijpen van hoe het leven werkt, vooral op plaatsen zoals de placenta, het tijdelijke orgaan dat een baby voedt terwijl deze in de moeder groeit. Wetenschappers willen weten of deze circulaire sponsjes de placenta helpen haar werk te doen, maar tot nu toe hadden we geen goede kaart van wat er rondzweeft in de placenta van een koe.

De Geheime Lus van de Koeienplacenta

In dit onderzoek besloten onderzoekers van de Iwate Universiteit een diepe duik te nemen in de boviene (koeien) placenta tijdens de vroege stadia van de dracht. Ze wilden zien wat voor soort circulaire RNA's daar rondhangen en of er een specifiek aantal waren die bijzonder waren voor de placenta. Denk aan het scannen van een bibliotheek om te zien welke boeken er in de schappen staan. Ze namen weefselmonsters van koeien die ongeveer 65 dagen zwanger waren en gebruikten hoogtechnologische sequencing om elke circulaire RNA te vinden die ze konden vinden.

De resultaten waren een beetje als het vinden van een schatkist vol met 13.958 verschillende circulaire RNA's! De meeste van deze lussen werden gemaakt van de delen van genen die normaal gesproken coderen voor eiwitten, en ze waren meestal tussen de 300 en 600 letters lang. Het team koos de meest populaire uit om te controleren of het echt circulaire lussen waren en niet gewoon foutjes. Ze gebruikten een speciaal enzym genaamd RNase R, dat werkt als een versnipperaar voor rechte lijnen maar niet door cirkels heen kan snijden. Zoals verwacht werden de genen in rechte lijnen versnipperd, maar de circulaire waren overleefden, wat bewees dat het inderdaad sterke lussen waren.

Echter, toen ze keken naar waar deze populaire lussen leefden, vonden ze iets een beetje saais: deze lussen waren overal. Ze zaten in de lever, het hart, de longen en de spieren, net als hun oudergenen. Ze waren niet uniek voor de placenta, dus ze waren waarschijnlijk niet de "speciale agenten" die de wetenschappers hoopten te vinden voor de placentale functie.

De Ene Speciale Looper

Toen vond het team een speld in de hooiberg. Ze zochanden naar circulaire RNA's die afkomstig waren van genen die bekend staan als specifiek voor de "trofoblast"-cellen van de placenta (de arbeiders die de placenta bouwen). Ze vonden drie kandidaten, maar twee van hen haalden de test niet helemaal. Eén van hen, bta_circ_2423, was echter de echte deal.

Deze specifieke circulaire RNA kwam van een gen genaamd PAG4 (Pregnancy-Associated Glycoprotein 4). De onderzoekers bewezen dat het een echte cirkel was en, het belangrijkste nog, ontdekten dat het alleen in de placenta voorkwam. Je zou het niet vinden in de lever of de huid van de koe; het was een exclusieve bewoner van de placenta. Ze volgden ook de populariteit ervan in de loop van de tijd. Het was stil in de vroege dracht, werd erg luid en overvloedig in het midden van de dracht, en kwam later weer wat tot rust. Dit timing suggereert dat het misschien iets belangrijks doet precies op het moment dat de baby snel groeit.

Het Spons-effect

Dus, wat doet deze speciale lus? De onderzoekers gebruikten computerprogramma's om naar de vorm van bta_circ_2423 te kijken en vonden dat het een perfecte spons is voor drie specifieke microRNA's: bta-miR-183, bta-miR-197 en bta-miR-3596.

Als deze microRNA's de "gummetjes" zijn die genen stoppen met werken, dan is bta_circ_2423 de spons die ze opvangt. Door ze op te zuigen, kan de lus andere belangrijke genen actief laten blijven. De computeranalyse suggereerde dat de genen die deze microRNA's gewoonlijk controleren betrokken zijn bij grote taken zoals het verplaatsen van zaken over celmembranen, metabolisme (hoe het lichaam energie gebruikt) en zelfs het immuunsysteem. Aangezien de placenta een balans moet vinden tussen het voeden van de baby en het beschermen tegen infecties, zou deze "spons"-activiteit een cruciale rol kunnen spelen in het gezond houden van de dracht.

Wat Dit Betekent

De studie bewees niet precies hoe deze lus de koe helpt, maar het heeft definitief een nieuwe speler op het veld gevonden. Het is de eerste keer dat wetenschappers een circulaire RNA hebben geïdentificeerd die specifiek is voor de placenta van de koe en gekoppeld is aan een gen dat alleen daar werkt. De onderzoekers suggereren dat deze lus de placenta kan helpen functioneren door te dienen als een spons voor microRNA's, maar ze geven toe dat er meer experimenten nodig zijn om precies te zien hoe het in de praktijk werkt. Voor nu weten we dat de boviene placenta een unieke, sterke kleine lus heeft die alleen daar rondhangt, klaar om cellulaire berichten op te zuigen en misschien een baby te helpen groeien.