Theoretical analysis of forces generated by mitotic spindle

Elke levende cel die zich deelt, moet een prestatie van nauwkeurige engineering leveren: ze moet haar genetisch materiaal splitsen in twee identieke sets en deze naar de tegenovergestelde uiteinden van de cel trekken. Dit proces, bekend als mitose, vertrouwt op een tijdelijke structuur genaamd de spoelfiguur, een microscopische machine gemaakt van eiwitvezels die zowel als steiger als motor fungeert. Binnen deze machine lopen minuscule moleculaire motoren langs deze vezels, waarbij ze de spanning genereren die nodig is om chromosomen in het midden van de cel uit te lijnen en de krachtige kracht die nodig is om ze later uit elkaar te trekken. Wetenschappers kunnen al lang meten hoeveel kracht deze vezels uitoefenen om chromosomen op hun plaats te houden tijdens de uitlijningsfase, maar er is een verwarrende discrepantie naar voren gekomen wanneer ze naar de volgende fase kijken. Wanneer onderzoekers probeerden een chromosoom te stoppen met bewegen tijdens de scheidingsfase, ontdekten ze dat er een kracht nodig was die honderden malen sterker was dan wat nodig was om het eerder alleen maar stil te houden. Dit enorme verschil heeft biologen tot de vraag gekomen waarom de machine zo'nd een enorme hoeveelheid vermogen lijkt te genereren om slechts gestopt te worden, en waar dat vermogen vandaan komt.

Een nieuwe theoretische studie door Ping Xie aan de Chinese Academie van Wetenschappen biedt een heldere verklaring voor dit mysterie door te modelleren hoe de spoelfiguur kracht genereert. Het onderzoek suggereert dat de spoelfiguur niet van fundamentele motor verandert tussen de uitlijnings- en de scheidingsfase; in plaats daarvan is het verschil in de kracht die nodig is om een bewegend chromosoom te stoppen een direct gevolg van hoe snel dat chromosoom probeert te bewegen. In de eerdere fase, wanneer chromosomen worden uitgelijnd, staan de vezels onder spanning, maar de beweging is relatief traag. In de latere fase, wanneer de chromosomen uit elkaar worden getrokken, depolymeriseren de vezels aan hun uiteinden, waardoor de chromosomen met een veel hogere snelheid naar de polen worden gedreven. De studie stelt voor dat de kracht die nodig is om een chromosoom te stoppen niet alleen afhangt van de sterkte van de vezels, maar van de snelheid waarmee ze proberen het chromosoom weg te trekken. Om een snel bewegend object te stoppen, heb je aanzienlijk meer kracht nodig dan om een langzaam bewegend object te stoppen, zelfs als de motor die hen aandrijft hetzelfde is.

Het artikel richt zich op gegevens van grasshopper spermatocyten, een klassiek model voor het bestuderen van celdeling. In deze cellen hebben onderzoekers eerder gemeten dat het ongeveer 7 piconewton aan kracht kost om een enkele vezel op zijn plaats te houden tijdens de uitlijningsfase. Echter, wanneer zij probeerden een heel chromosoom te stoppen met bewegen tijdens de scheidingsfase, ontdekten zij dat er een verbijsterende 700 piconewton nodig was. Aangezien een enkel chromosoom verbonden is met ongeveer 15 vezels, impliceert dit dat elke vezel tijdens de scheiding ongeveer 50 piconewton aan kracht genereert, wat veel hoger is dan de 7 piconewton die eerder werd gezien. Xie's model verklaart dit door te berekenen dat de snelheid waarmee de niet-gemanipuleerde chromosomen zich tijdens de scheiding van het centrum weg bewegen, veel hoger is dan de snelheid waarmee de vezels bewegen tijdens de uitlijning. Omdat de vezels proberen het chromosoom zo snel weg te trekken, is de kracht die nodig is om die beweging tegen te gaan en het tot stilstand te brengen, van nature veel groter. Het model laat zien dat als de trekkracht op elke vezel tijdens de uitlijning ongeveer 7,87 piconewton is, de wiskunde de geobserveerde 700 piconewton stall-kracht uit de experimenten perfect voorspelt.

De studie behandelt ook waarom sommige andere experimenten veel lagere krachten hebben gerapporteerd om chromosomen te stoppen. In die gevallen gebruikten onderzoekers laserstralen om de chromosomen vast te houden. Het nieuwe model suggereert dat het laserlicht zelf de moleculaire motoren die verantwoordelijk zijn voor het uiteentrekken van de vezels mogelijk heeft beschadigd of losgekoppeld, waardoor het chromosoom effectief wordt vertraagd. Als het chromosoom langzamer beweegt omdat de motoren zijn aangetast, dan is er veel minder kracht nodig om het te stoppen. Dit verklaart de discrepantie zonder te hoeven aannemen dat de cel twee verschillende motoren heeft voor uitlijning en scheiding. In plaats daarvan gebruikt de cel één consistent mechanisme, maar de snelheid van het proces bepaalt de kracht die nodig is om het te stoppen.

Bovendien doet het onderzoek een specifieke voorspelling over wat er zou gebeuren als wetenschappers zouden proberen elk chromosoom in de cel tegelijkertijd te stoppen, in plaats van slechts één. Het model suggereert dat de totale kracht die nodig is om alle chromosomen tegelijkertijd te stoppen, ongeveer vier keer groter zou zijn dan de kracht die nodig is om slechts één enkel chromosoom te stoppen. Omgekeerd zou de kracht die nodig is om elk individueel chromosoom in die totale groep te stoppen, slechts ongeveer 17 procent van de kracht zijn die nodig is om een eenzaam chromosoom te stoppen. Dit contra-intuïtieve resultaat komt voort uit het feit dat de vezels onderling verbonden zijn; het stoppen van één deel van het systeem verandert de dynamiek voor de rest. De auteur hoopt dat toekomstige experimenten deze voorspelling kunnen testen, wat zou bevestigen dat de spoelfiguur werkt als een verenigde, zelfregulerende machine waarbij de gegenereerde kracht nauw verbonden is met de snelheid van beweging.

Dit werk biedt een verenigd beeld van hoe cellen de enorme krachten van deling beheersen. Het lost het raadsel op waarom de stall-kracht zo hoog is door te laten zien dat het een natuurlijk gevolg is van de hoge snelheid van scheiding, in plaats van een plotselinge toename in de sterkte van de moleculaire motoren. De spoelfiguur hoeft niet van versnelling te wisselen of van motor te veranderen; hij reageert simpelweg op de snelheid van het proces. Door te begrijpen dat de kracht die nodig is om een bewegend onderdeel te stoppen wordt bepaald door hoe snel dat onderdeel beweegt, kunnen wetenschappers de mechanica van het leven op zijn meest fundamentele niveau beter begrijpen. De studie bevestigt dat de spoelfiguur een robuust systeem is waarin de krachten worden gebalanceerd door de snelheden van de componenten, wat ervoor zorgt dat chromosomen met de precisie en kracht worden gescheiden die nodig zijn om het leven te laten voortbestaan.