Inhibition of lncPostn Alleviates Oxidative Stress and Cardiac Fibrosis after Myocardial Infarction ​

Wanneer het hart een ernstige beschadiging oploopt, zoals een hartaanval, geneest het niet simpelweg zoals een snee in de huid. In plaats daarvan wordt het beschadigde gebied opgevuld met een taai, littekenachtig weefsel. Dit proces, bekend als cardiale fibrose, is de poging van het hart om het gat te dichten dat door dode hartspiercellen is achtergelaten. Hoewel dit litteken voorkomt dat het hart scheurt, is het stijf en kan het geen bloed rondpompen. Na verloop van tijd verspreidt deze overmatige littekenvorming zich, waardoor het hart rigide en zwak wordt, wat vaak leidt tot hartfalen. Decennialang wisten wetenschappers al dat een specifieke vorm van stress, genaamd oxidatieve stress, een grote rol speelt bij het aanjagen van deze littekenvorming. Deze stress treedt op wanneer het lichaam te veel instabiele moleculen produceert die cellen beschadigen, vergelijkbaar met hoe roest metaal aantast. De precieze moleculaire schakelaars die dit schadelijke proces in de herstelcellen van het hart aanzetten, bleven echter ongrijpbaar, waardoor artsen weinig manieren hadden om de littekenvorming te stoppen zodra deze begint.

Een nieuwe studie van onderzoekers aan de Soochow Universiteit in China heeft een van deze cruciale schakelaars geïdentificeerd. Het team richtte zich op een molecuul genaamd lncPostn, een lange streng genetisch materiaal die niet codeert voor eiwitten maar fungeert als een regulator. Ze ontdekten dat dit molecuul overvloedig aanwezig is in de fibroblasten van het hart, de cellen die verantwoordelijk zijn voor het opbouwen van het littekenweefsel. Door een gespecialiseerd virus te gebruiken om lncPostn uit te schakelen in muizen die een hartaanval hadden gehad, ontdekten de onderzoekers dat de littekenvorming aanzienlijk werd verminderd en dat het vermogen van het hart om bloed te pompen behouden bleef. Dit suggereert dat lncPostn een belangrijke drijfveer is van de schadelijke remodeling die volgt op een hartaanval, en dat het uitschakelen ervan het hart zou kunnen beschermen.

Om te begrijpen hoe dit werkt, moesten de onderzoekers eerst bevestigen dat lncPostn inderdaad de schuldige was. Ze creëerden een model waarbij muizen een virus ontvingen dat ontworpen was om lncPostn specifiek in hartfibroblasten te blokkeren voordat de hartaanval plaatsvond. Wanneer deze muizen werden vergeleken met andere die de behandeling niet hadden ontvangen, hadden de behandelde muizen veel kleinere littekens en een betere hartfunctie drie weken na de verwonding. Het team testte vervolgens of deze aanpak ook als een behandeling kon werken in plaats van alleen als preventie. Ze bestuurden het virus twee dagen na de hartaanval, wat een scenario nabootst waarin een patiënt na het incident in het ziekenhuis arriveert. Zelfs met deze vertraagde behandeling vertoonden de muizen een verbeterde hartfunctie en minder littekenvorming. Deze bevinding is significant omdat het suggereert dat het gericht aanpakken van lncPostn effectief kan zijn, niet alleen voor het voorkomen van schade, maar ook voor het behandelen ervan nadat de verwonding al heeft plaatsgevonden.

De onderzoekers gingen vervolgens dieper in om te ontdekken hoe lncPostn deze schade veroorzaakt. Ze ontdekten dat het molecuul werkt door de oxidatieve stress binnen de mitochondriën te verhogen, de kleine energiecentrales binnen de cellen. In de behandelde muizen verminderde het blokkeren van lncPostn de niveaus van schadelijke reactieve zuurstofcomponenten, de instabiele moleculen die verantwoordelijk zijn voor de oxidatieve stress. Om te bewijzen dat deze stress de directe oorzaak van de littekenvorming was, voegde het team een krachtig antioxidant toe genaamd MitoQ, die zich op de mitochondriën richt. Toen ze MitoQ toedienden aan muizen met hoge niveaus van lncPostn, draaide het de schade om, waardoor zowel de oxidatieve stress als de littekenvorming werden verminderd. Dit bevestigde dat lncPostn fibrose aanjaagt door een toxische omgeving binnen de energiecentrales van de cel te creëren.

Het laatste puzzelstukje was het identificeren van het specifieke eiwit dat lncPostn manipuleert om deze stress te creëren. Het team vond dat lncPostn direct bindt aan een eiwit genaamd Nox4. Onder normale omstandigheden heeft het lichaam een mechanisme om Nox4 af te breken wanneer het niet langer nodig is, om de niveaus in toom te houden. Echter, lncPostn werkt als een schild; het bindt aan Nox4 en voorkomt dat het wordt afgebroken. Dit zorgt ervoor dat Nox4 zich ophoopt en stabieler wordt, wat leidt tot een piek in de productie van schadelijke zuurstofmoleculen. De onderzoekers toonden aan dat wanneer zij Nox4 blokkeerden met behulp van een specifiek medicijn of genetische instrumenten, de negatieve effecten van lncPostn verdwenen. De hartcellen stopten met het produceren van overmatige stress en de littekenvorming werd gestopt. Dit vestigt een duidelijke keten van gebeurtenissen: lncPostn beschermt Nox4 tegen afbraak, Nox4 bouwt zich op en creëert oxidatieve stress, en deze stress triggert de fibroblasten om overmatig littekenweefsel af te leggen.

Deze studie biedt een gedetailleerde kaart van een nieuw pad dat leidt tot hartfalen na een hartaanval. Door lncPostn te identificeren als de upstream-regulator die Nox4 stabiliseert, hebben de onderzoekers een potentieel nieuw doelwit voor therapie belicht. Het feit dat het blokkeren van dit molecuul zowel vóór als na de hartaanval werkte in muizen, suggereert dat het een krachtig middel zou kunnen zijn om de hartfunctie bij mensen te behouden. Hoewel het onderzoek momenteel beperkt is tot diermodellen, biedt de helderheid van het mechanisme een veelbelovende richting voor toekomstige behandelingen. In plaats van alleen de symptomen van hartfalen te beheersen, zouden artsen op een dag in staat kunnen zijn om op moleculair niveau in te grijpen om het littekenvormingsproces zelf te stoppen, waardoor het hart flexibel en sterk blijft, zelfs na een grote beschadiging.