Sodium channel blockers are not absolutely contraindicated for SCN1A-related epilepsy

Decennialang hebben artsen een strikte regel gehanteerd bij de behandeling van een specifieke, ernstige vorm van kinderepilepsie die wordt veroorzaakt door een genetische fout in het SCN1A-gen. Dit gen fungeert als een blauwdruk voor minuscule poortjes in de zenuwcellen van de hersenen die de stroom van elektriciteit regelen. Wanneer deze poortjes defect raken en niet voldoende openen, stoppen de natuurlijke "remmen" van de hersenen met werken, wat leidt tot ongecontroleerde insulten. Vanwege dit reden was het standaard medische advies om een klasse medicijnen genaamd natriumkanaalblokkers te vermijden. Deze medicijnen werken door de stroom van elektriciteit door diezelfde poortjes verder te vertragen. De logica leek onweerlegbaar: als het probleem is dat de poortjes al te ver gesloten zijn, zou het verder dichtdrukken van deze poorten de insulten alleen maar erger maken. Dit principe leidde de behandeling van aandoeningen zoals het Dravet-syndroom, een verwoestende stoornis die in de kindertijd begint.

Echter, biologie is zelden zo eenvoudig als een enkele regel. Wetenschappers hebben onlangs ontdekt dat niet alle SCN1A-mutaties op dezelfde manier gedrag vertonen. Terwijl sommige mutaties ervoor zorgen dat de poortjes te gesloten blijven, zorgen andere ervoor dat ze open blijven staan of te gemakkelijk openen, waardoor de hersenen worden overspoeld met elektrische signalen. Dit onderscheid, bekend als een "gain of function" (functie-winst), verandert alles over hoe de ziekte zich gedraagt en, cruciaal, hoe deze behandeld moet worden. Als de poortjes open blijven staan, kunnen juist de medicijnen die voorheen verboden waren de sleutel vormen om ze te sluiten en de storm te bedaren. Een nieuwe studie gepubliceerd door onderzoekers uit China daagt het oude dogma uit en suggereert dat voor een specifieke, ernstige subgroep van patiënten deze voorheen verboden medicijnen levensreddend kunnen zijn.

De onderzoekers achter deze studie richtten zich op een bijzonder tragische en ernstige vorm van de stoornis, die zij een neonatale ontwikkelings- en epileptische encefalopathie met bewegingsstoornissen en arthrogryposis noemen. Dit is een perfecte storm van symptomen die bijna direct na de geboorte optreedt. Baby's met deze aandoening lijden aan insulten die binnen enkele uren na de geboorte beginnen, vaak getriggerd door eenvoudige geluiden of aanraking. In tegenstelling tot de meer voorkomende vormen van SCN1A-gerelateerde epilepsie, worden deze baby's ook geboren met stijve, verdraaide gewrichten en skeletafwijkingen, een conditie die bekend staat als arthrogryposis. Ze ontwikkelen ook ernstige bewegingsstoornissen, zoals ongecontroleerd wringen of schokken, en kampen met diepgaande ontwikkelingsachterstanden, waarbij ze vaak nooit leren lopen of praten.

Om te begrijpen hoe deze specifieke groep te behandelen is, keek het team eerst naar een jonge jongen die zij behandelden in een Chinees ziekenhuis. De jongen, geboren met een trechtervormige borstkas en verdraaide voeten, begon slechts twee uur na zijn geboorte tonische insulten – het verstijven van het lichaam – te krijgen. Zijn initiële behandelingen slaagden er niet in de insulten te stoppen, die vaak werden getriggerd door het geluid van een vuurwerkvertoon. Artsen identificeerden uiteindelijk een specifieke mutatie in zijn SCN1A-gen, een minuscule verandering in de genetische code die ervoor zorgde dat de natriumkanalen overactief werden. Dit bevestigde dat de mutatie van het type "gain of function" was. Toen het medische team een natriumkanaalblokker introduceerde, een medicijn dat ontworpen is om die overactieve kanalen te vertragen, kwamen de insulten van de jongen onder controle. Hij bleef meer dan een jaar vrij van insulten, een dramatische wending die wees op een nieuw pad vooruit.

Geïnspireerd door deze individuele casus, zochten de onderzoekers in de medische literatuur naar andere kinderen met dezelfde specifieke combinatie van symptomen en genetische mutaties. Zij identificeerden veertien andere patiënten die in eerdere studies waren gerapporteerd en die hetzelfde zeldzame profiel deelden. Het beeld dat naar voren kwam was consistent en opvallend. Bijna al deze kinderen werden geboren met een vorm van gewrichtscontractuur of skeletafwijking, zoals clubvoeten of heupdislocaties. Hun insulten begonnen binnen de eerste drie dagen van het leven, en het meest voorkomende type was het verstijvende tonische insult. De meesten ontwikkelden ook ernstige bewegingsstoornissen binnen hun eerste twee jaar. Tragisch genoeg overleden drie van de kinderen in de review, maar de overlevenden deelden allemaal dezelfde ernstige ontwikkelingsproblemen.

De meest cruciale bevinding van de studie betrof de behandeling die deze kinderen ontvingen. In het verleden zouden artsen natriumkanaalblokkers hebben vermeden voor elke patiënt met een SCN1A-mutatie. Toch, toen de onderzoekers naar de medische dossiers keken van elf van deze kinderen die met deze medicijnen waren behandeld, waren de resultaten verrassend. Negen van hen, wat meer dan tachtig procent van de groep vertegenwoordigt, vertoonden een duidelijke verbetering. Hun insulten werden minder frequent of minder ernstig. In één geval zag een kind, wiens medicatie werd gestopt omdat artsen de oude regel volgden, dat de toestand onmiddellijk verslechterde, om vervolgens weer te verbeteren toen de medicatie werd hervat. Dit suggereert dat voor deze specifieke groep patiënten de oude regel niet alleen onjuist was, maar potentieel zelfs schadelijk.

De studie onderzocht ook de genetische code van deze kinderen om te begrijpen waarom de medicijnen werkten. De onderzoekers vonden dat de mutaties in deze patiënten geclusterd waren in specifieke delen van het gen die de controle uitoefenen over hoe de natriumkanalen openen en sluiten. Dit zijn precies de regio's waar mutaties ervoor zorgen dat de kanalen overactief worden. Door computertools te gebruiken om te voorspellen hoe deze mutaties het eiwit beïften, bevestigde het team dat elk van deze varianten de kanalen te hard liet werken. Dit bood een biologische verklaring voor waarom de "rempedaal"-medicijnen effectief waren: ze werkten de specifieke fout die de insulten veroorzaakte rechtstreeks tegen.

Dit werk suggereert niet dat natriumkanaalblokkers een wondermiddel zijn voor elk kind met een SCN1A-mutatie. De onderzoekers merken er zorgvuldig bij op dat voor de meer voorkomende vormen van de ziekte, waarbij de kanalen onderactief zijn, deze medicijnen gevaarlijk blijven. De belangrijkste les is dat de behandeling moet aansluiten bij het specifieke type genetische fout. De studie benadrukt een verschuiving naar precisiegeneeskunde, waarbij artsen verder moeten kijken dan een enkele gennaam om te begrijpen hoe dat gen precies defect is. Voor de kleine groep kinderen met deze zeer ernstige, vroegtijdige vorm van epilepsie en gewrichtsafwijkingen, bieden de bevindingen een sprankje hoop. Het suggereert dat door de unieke aard van hun aandoening te herkennen, artsen nu medicijnen kunnen gebruiken die voorheen als verboden werden beschouwd, waardoor een voorheen onbehandelbare situatie wordt omgezet in een situatie waarin insulten beheersbaar zijn en levens gestabiliseerd kunnen worden.