Sodium channel blockers are not absolutely contraindicated for SCN1A-related epilepsy

Pendant des décennies, les médecins ont opéré selon une règle stricte lors du traitement d'une forme spécifique et grave d'épilepsie infantile causée par un bug génétique dans le gène SCN1A. Ce gène sert de plan pour de minuscules portes dans les cellules nerveuses du cerveau qui contrôlent le flux d'électricité. Lorsque ces portes dysfonctionnent et ne parviennent pas à s'ouvrir suffisamment, les « freins » naturels du cerveau cessent de fonctionner, entraînant des crises incontrôlables. À cause de cela, le conseil médical standard a été d'éviter une classe de médicaments appelés bloqueurs des canaux sodiques. Ces médicaments fonctionnent en ralentissant davantage le flux d'électricité à travers ces mêmes portes. La logique semblait inattaquable : si le problème est que les portes sont déjà trop fermées, pousser davantage leur fermeture ne ferait qu'aggraver les crises. Ce principe a guidé le traitement de maladies comme le syndrome de Dravet, un trouble dévastateur qui commence dans la petite enfance.

Cependant, la biologie est rarement aussi simple qu'une règle unique. Les scientifiques ont récemment découvert que toutes les mutations SCN1A ne se comportent pas de la même manière. Alors que certaines mutations font que les portes restent trop fermées, d'autres font qu'elles restent bloquées ouvertes ou s'ouvrent trop facilement, inondant le cerveau de signaux électriques. Cette distinction, connue sous le nom de « gain de fonction », change tout sur la façon dont la maladie se comporte et, de manière cruciale, sur la façon dont elle doit être traitée. Si les portes restent bloquées ouvertes, les médicaments mêmes qui étaient autrefois interdits pourraient en fait être la clé pour les fermer et calmer la tempête. Une nouvelle étude publiée par des chercheurs en Chine remet en question le vieux dogme, suggérant que pour un sous-groupe spécifique et sévère de patients, ces médicaments autrefois bannis pourraient être vitaux.

Les chercheurs derrière cette étude se sont concentrés sur une forme particulièrement tragique et grave du trouble, qu'ils appellent encéphalopathie développementale et épileptique néonatale avec troubles du mouvement et arthrogrypose. C'est un état de tempête parfaite de symptômes qui apparaît presque immédiatement après la naissance. Les nourrissons souffrant de cette condition présentent des crises qui commencent dès la naissance, souvent déclenchées par des sons simples ou le toucher. Contrairement aux formes plus courantes d'épilepsie liée au SCN1A, ces bébés naissent également avec des articulations raides, tordues et des déformations squelettiques, une condition connue sous le nom d'arthrogrypose. Ils développent également des troubles du mouvement sévères, tels que des mouvements de torsion ou de secousses incontrôlables, et font face à des retards de développement profonds, n'apprenant souvent jamais à marcher ou à parler.

Pour comprendre comment traiter ce groupe spécifique, l'équipe a d'abord examiné le cas d'un jeune garçon qu'ils traitaient dans un hôpital en Chine. Né avec un thorax en entonnoir et des pieds tordus, le garçon a commencé à avoir des crises toniques — un raidissement du corps — seulement deux heures après sa naissance. Ses traitements initiaux n'ont pas réussi à arrêter les crises, qui étaient souvent déclenchées par le son d'un feu d'artifice. Les médecins ont finalement identifié une mutation spécifique dans son gène SCN1A, un minuscule changement dans le code génétique qui a rendu les canaux sodiques hyperactifs. Cela a confirmé que la mutation était de type « gain de fonction ». Lorsque l'équipe médicale a introduit un bloqueur de canal sodique, un médicament conçu pour ralentir ces canaux hyperactifs, les crises du garçon ont été maîtrisées. Il est resté exempt de crises pendant plus d'un an, un revirement spectaculaire qui laissait présager une nouvelle voie à suivre.

Encouragés par ce cas unique, les chercheurs ont fouillé dans la littérature médicale pour trouver d'autres enfants présentant la même combinaison spécifique de symptômes et de mutations génétiques. Ils ont identifié quatorze autres patients rapportés dans des études antérieures qui partageaient ce profil rare. Le tableau qui en est ressorti était cohérent et frappant. Presque tous ces enfants sont nés avec une forme de contracture articulaire ou de déformation squelettique, telle que des pieds bot ou des hanches luxées. Leurs crises ont commencé dans les trois premiers jours de vie, et le type le plus courant était la crise tonique de raideur. La plupart ont également développé des troubles du mouvement sévères au cours de leurs deux premières années. Tragiquement, trois des enfants de l'examen ne sont pas survivants, mais les survivants partageaient tous les mêmes défis de développement sévères.

La découverte la plus critique de l'étude concernait le traitement reçu par ces enfants. Par le passé, les médecins auraient évité les bloqueurs de canaux sodiques pour tout patient SCN1A. Pourtant, lorsque les chercheurs ont examiné les dossiers médicaux de onze de ces enfants qui avaient été traités avec ces médicaments, les résultats ont été surprenants. Neuf d'entre eux, représentant plus de quatre-vingts pour cent du groupe, ont montré une amélioration claire. Leurs crises sont devenues moins fréquentes ou moins sévères. Dans un cas, un enfant dont le médicament avait été arrêté parce que les médecins suivaient l'ancienne règle a vu son état s'aggraver immédiatement, pour s'améliorer à nouveau lorsque le médicament a été redémarré. Cela suggère que pour ce groupe spécifique de patients, l'ancienne règle n'était pas seulement incorrecte, mais potentiellement nocive.

L'étude a également examiné le code génétique de ces enfants pour comprendre pourquoi les médicaments fonctionnaient. Les chercheurs ont découvert que les mutations chez ces patients étaient regroupées dans des parties spécifiques du gène qui contrôlent l'ouverture et la fermeture des canaux sodiques. Ce sont les régions exactes où les mutations provoquent une hyperactivité des canaux. En utilisant des outils informatiques pour prédire l'effet de ces mutations sur la protéine, l'équipe a confirmé que chacune de ces variantes faisait travailler les canaux trop intensément. Cela a fourni une explication biologique de la raison pour laquelle les médicaments de type « pédale de frein » étaient efficaces : ils contrecarraient directement l'erreur spécifique causant les crises.

Ce travail ne suggère pas que les bloqueurs de canaux sodiques soient un remède miracle pour chaque enfant présentant une mutation SCN1A. Les chercheurs notent avec prudence que pour les formes plus courantes de la maladie, où les canaux sont sous-actifs, ces médicaments restent dangereux. L'idée clé est que le traitement doit correspondre au type spécifique d'erreur génétique. L'étude souligne un passage vers la médecine de précision, où les médecins doivent regarder au-delà du nom d'un seul gène pour comprendre exactement comment ce gène est défectueux. Pour le petit groupe d'enfants présentant cette forme d'épilepsie précoce et sévère et d'arthrogrypose, les résultats offrent une lueur d'espoir. Cela suggère qu'en reconnaissant la nature unique de leur condition, les médecins peuvent désormais utiliser des médicaments qui étaient autrefois considérés comme hors de portée, transformant une situation auparavant incurable en une situation où les crises peuvent être gérées et les vies stabilisées.