Tissue Microstructural Heterogeneity Revealed by MR Microscopy

De meeste medische beelden van het menselijk lichaam zijn als het bekijken van een bos vanuit een hoogvliegend vliegtuig. Van die hoogte zie je een uitgestrekt, egaal groen bladerdak. Je kunt geen individuele bomen onderscheiden, laat staan de specifieke vorm van een enkel blad of de textuur van de schors. Dit is hoe standaard magnetische resonantie-imaging, of MRI, werkt. Het maakt foto's van het lichaam door signalen te meten van minuscule ruimtelijke kubussen, genaamd voxels. In een typische ziekenhuisscan is elke van deze kubussen groot genoeg om duizenden, of zelfs miljoenen, cellen te bevatten. De machine middelt de signalen van al die cellen samen, wat één enkel getal oplevert voor de hele kubus. Dit middelen vlakt de details af, waardoor het feit verborgen blijft dat het weefsel binnenin eigenlijk een complex, ongelijkmatig landschap van verschillende celtypen en structuren is.

Om de ware textuur van biologisch weefsel te zien, moeten wetenschappers veel dichterbij inzoomen, tot op de schaal van individuele cellen, die vaak slechts enkele tientallen micrometer breed zijn. Dit is het domein van magnetische resonantiemicroscopie. Het is echter ongelooflijk moeilijk om dergelijke kleine details te bekijken. Hoe kleiner de kubus die je probeert te meten, hoe zwakker het signaal wordt, en hoe langer het duurt om een helder beeld te krijgen. Bovendien werkten wetenschappers decennialang onder een standaardveronderstelling: dat watermoleculen in weefsel zo snel rondbewegen dat ze alles binnen de tijd van een scan perfect mengen. Onder deze "fast-exchange"-idee is de eigenschap van een voxel simpelweg een gemiddelde van de delen. Maar deze aanname kan onjuist zijn wanneer men naar de microscopische schaal kijdt, waar watermoleculen misschien niet genoeg tijd hebben om alles gelijkmatig te mengen voordat de meting wordt uitgevoerd.

Een team onderzoekers aan de Vanderbilt University zette zich in om dit idee te testen door de scherpst mogelijke beelden van biologisch weefsel te maken en deze vervolgens bewust te vervagen om te zien wat er veranderde. Ze gebruikten een krachtige magneet, werkend op een veldsterkte van 15,2 Tesla, om monsters van mulever, ruggenmerg van een muis en uienwortels te scannen. Deze monsters werden in glazen buisjes geplaatst en afgebeeld met een isotrope resolutie van 15 in 'AU', wat betekent dat elke kleine kubus aan data ongeveer de grootte van een enkele cel had. Vanuit deze hoogresolutie-scans genereerden ze gedetailleerde kaarten van twee specifieke eigenschappen: hoe snel het weefsel ontspant na excitatie door radiogolven, en de totale hoeveelheid magnetisch signaal die het weefsel kan produceren. Deze kaarten onthulden een landschap van variatie, waarbij ze lieten zien dat zelfs binnen een klein stukje weefsel deze eigenschappen niet uniform waren, maar fluctueerden van de ene kleine plek naar de andere.

De onderzoekers voerden vervolgens een uniek experiment uit. In plaats van de monsters opnieuw te scannen met een lagere kwaliteit, namen ze hun perfecte, hoogresolutie data en verwijderden ze wiskundig de fijne details, waardoor ze effectief een beeld met een lagere resolutie simuleerden. Ze verlaagden de helderheid van ongeveer 15 in 'AU' naar ongeveer 35. Dit proces is vergelijkbaar met het nemen van een foto met een hoge definitie en een vervagingsfilter toepassen om de pixels groter te maken, maar omdat ze met de ruwe data begonnen, konden ze de "vervage" versie direct vergelijken met het origineel zonder dat er iets aan het monster zelf werd veranderd. Ze herhaalden dit voor een uniforme vloeibare fantoom, een controlemonster gemaakt van een eenvoudige zoutoplossing, om te zien of het vervagingsproces zelf enige veranderingen veroorzaakte.

De resultaten waren opmerkelijk en onthulden een fundamenteel verschil tussen levend weefsel en een uniforme vloeistof. In de uniforme vloeistof bleven de metingen stabiel ongeacht de resolutie; de gemiddelde waarden veranderden niet en de spreiding van de data bleef nauw. Dit bevestigde dat het vervagingsproces zelf de getallen niet vertekende. Echter, in de biologische weefsels was het verhaal volkomen anders. Naarmate de resolutie werd verlaagd en de beelden waziger werden, kromp de brede variatie in de weefseleigenschappen plotseling in. Het bereik van waarden dat zichtbaar was op de 15 in 'AU'-schaal stortte in tot een veel nauwere band. De lever, het ruggenmerg en de uienwortel vertoonden allemaal dat hun interne heterogeniteit — hun natuurlijke ongelijkmatigheid — grotendeels verborgen bleef wanneer ze vanuit een grover perspectief werden bekeken.

Dit bevinding suggereert dat de standaardveronderstelling van perfecte menging niet standhoudt op het microscopische niveau. In de hoogresolutiebeelden waren de watermoleculen in verschillende delen van het weefsel niet volledig in staat hun eigenschappen te middelen. In plaats daarvan legden de metingen de afzonderlijke, lokale omgevingen van de cellen vast. Wanneer de onderzoekers de beelden vervaagden, dwongen ze het signaal van deze verschillende micro-omgevingen om samen te middelen, wat effectief de unieke details wegspoelde. De studie geeft aan dat de relatie tussen hoe snel weefsel ontspant en hoeveel signaal het produceert geen vaste regel is, maar afhangt van de schaal waarop men kijft. Op microscopisch niveau gedraagt het weefsel zich als een complex, ongelijkmatig mozaïek, en de schijnbare uniformiteit die in standaard medische scans wordt gezien, is een artefact van het middelen over een te groot gebied.

Door aan te tonen dat weefseleigenschappen veranderen afhankelijk van de resolutie van de scan, hebben de onderzoekers een nieuwe manier geïdentificeerd om naar biologische structuur te kijken. Ze stellen voor dat de variantie in deze metingen op de microscopische schaal op zichzelf een waardevolle index is van de gezondheid en structuur van het weefsel. Dit werk laat niet alleen zien dat we kleinere dingen kunnen zien; het laat zien dat de manier waarop we interpreteren wat we zien moet veranderen wanneer we de wereld bekijken op de schaal van een enkele cel. De ongelijkmatigheid van weefsel is niet alleen ruis die weggefilterd moet worden; het is een echt, meetbaar kenmerk van biologie dat verdwijnt wanneer we te ver terugstappen.