An in silico VAR2CSA-based multi-epitope vaccine candidate (PM-MEV-k1) shows favourable Structural and Immune Simulation parameters for protection against placental malaria

Malaria is een meedogenloze parasiet die gedijt in de warme, vochtige regio's van de wereld, maar voor zwangere vrouwen in sub-Sahara Afrika vormt het een unieke en dodelijke dreiging. Wanneer een zwangere vrouw geïnfecteerd raakt, circuleert de parasiet niet alleen in haar bloed; hij zoekt de placenta op, het vitale orgaan dat de ontwikkelende baby voedt. Daar verstopt hij zich, waardoor het bloed van de moeder verstopt raakt met geïnfecteerde cellen. Deze conditie, bekend als placentale malaria, leidt vaak tot ernstige anemie bij de moeder, groeistagnatie bij de baby en tragischerwijs tot de dood van de baby. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd een vaccin te ontwikkelen om dit specifieke type infectie te stoppen, maar de parasiet is een meester in vermomming, die voortdurend zijn uiterlijk verandert om het menselijke immuunsysteem te ontwijken. Eerdere pogingen om een vaccin te maken met delen van de parasiet toonden veelbelovende resultaten wat betreft veiligheid, maar hadden moeite om een sterke genoeg immuunrespons op te wekken om vrouwen en hun baby's te beschermen.

In deze context wendde een team van onderzoekers van universiteiten in Kameroen en Gambia zich tot de kracht van computers om een nieuw soort vaccin te ontwerpen. In plaats van te proberen de gehele parasiet of grote, rommelige stukken ervan te gebruiken, gebruikten zij een methode genaamd reverse vaccinology. Deze aanpak houdt in dat de genetische code van de parasiet wordt gescand om de kleinste, meest stabiele en meest herkenbare delen te vinden—kleine fragmenten genaamd epitopen—die het menselijke immuunsysteem gemakkelijk kan herkennen en aanvallen. Door deze specifieke fragmenten aan elkaar te naaien tot één enkel, op maat gemaakt molecuul en een ingebouwde signaalversterker toe te voegen, creëerde het team een digitaal prototype voor een vaccin dat zij PM-MEV-k1 noemden. Hun doel was om te zien of dit door de computer ontworpen molecuul theoretisch een krachtige en langdurige verdediging tegen de parasiet kon opwekken zonder schade te veroorzaken.

De onderzoekers begonnen met het selecteren van een specifiek eiwit van de malariaparasiet genaamd VAR2CSA. Dit eiwit werkt als een sleutel die de geïnfecteerde bloedcellen in staat stelt om aan de placenta te vergrendelen. Omdat de parasiet dit eiwit frequent verandert om detectie te vermijden, moest het team de delen vinden die hetzelfde blijven over verschillende stammen heen. Ze gebruikten geavanceerde software om duizenden genetische sequenties te scannen, waarbij ze de meest consistente secties van dit eiwit identificeerden. Vanuit deze stabiele secties kozen ze drie soorten immuuntriggers: fragmenten die de antilichaamfabrieken van het lichaam zouden wekken, fragmenten die helpercellen zouden activeren om de aanval te coördineren, en fragmenten die killercellen zouden oproepen om geïnfecteerd weefsel te vernietigen. Ze filterden deze fragmenten zorgvuldig om er zeker van te zijn dat ze niet toxisch zijn voor mensen en geen allergische reacties veroorzaken.

Zodra ze de beste stukjes hadden geselecteerd, assembleerden het team ze in een enkele keten, vergelijkbaar met het rijgen van kralen aan een draad. Ze gebruikten speciale chemische verbinders om de verschillende immuuntriggers aan elkaar te koppelen, om ervoor te zorgen dat ze de juiste vorm behouden. Aan het ene uiteinde van deze keten bevestigden ze een ingebouwde adjuvant, wat een stof is die is ontworink om te fungeren als een luid alarmbel voor het immuunsysteem, zodat het de aandacht goed bij het vaccin houdt. Aan het andere uiteinde voegden ze een kleine tag toe die wetenschappers later zou helpen het molecuul te identificeren en te zuiveren. Het eindresultaat was een chimere construct, een hybride molecuul bestaande uit 552 bouwstenen, die de onderzoekers PM-MEV-k1 noemden.

Voordat ze overgingen naar een fysiek laboratorium, onderwierp het team dit digitale ontwerp aan een reeks rigoureuze virtuele tests. Ze simuleerden hoe het molecuul zich in een menselijk lichaam zou gedragen, waarbij ze de stabiliteit, het vermogen om op te lossen in water en de algehele vorm controleerden. De computermodellen voorspelden dat het molecuul stabiel en veilig zou zijn, met een structuur die grotendeels bestaat uit helicale spiralen, een vorm die gemakkelijk door het immuunsysteem te herkennen is. Ze simuleerden ook hoe het vaccin zou interageren met het menselijke immuunsysteem over een schema van drie doses. De simulatie toonde aan dat het vaccin succesvol de productie van antilichamen zou stimuleren en zowel helper- als killer T-cellen zou activeren. Cruciaal was dat het model voorspelde dat het immuunsysteem zou overschakelen van een kortetermijnverdediging naar een langetermijngeheugen, waardoor een reserve van immuuncellen wordt gecreëerd die klaar staan om de parasiet te bestrijden als deze ooit terugkeert.

Een essentieel onderdeel van het ontwerp was het waarborgen dat het vaccin stevig zou binden aan een specifieke receptor in het menselijk lichaam genaamd TLR4, die fungeert als een sensor voor infecties. De onderzoekers gebruikten moleculaire docking-software om het vaccin virtueel naast deze receptor te plaatsen. De computer berekende de energie van deze interactie en vond dat het vaccin zeer sterk en stabiel zou binden, wat suggereert dat het effectief de melding zou geven aan het immuunsysteem. Bovendien optimaliseerde het team de genetische code voor het vaccin, zodat het gemakkelijk geproduceerd kon worden in bacteriën, een standaardmethode voor de productie van vaccins. Ze bevestigden dat de DNA-sequentie in een bacteriële vector kon worden ingevoegd, wat de weg vrijmaakt om het molecuul in een echt laboratorium te maken.

De studie concludeert dat PM-MEV-k1 een zeer veelbelovende kandidaat is, maar de onderzoekers merken er voorzichtig bij op dat deze resultaten slechts binnen de computer bestaan. Het molecuul is nog niet in een laboratorium gemaakt, noch is het getest op dieren of mensen. De simulaties suggereren dat dit ontwerp enkele van de zwakheden van eerdere vaccinpogingen, zoals een lage immuunrespons en slechte stabiliteit, overwint door het gebruik van een precieze combinatie van geconserveerde onderdelen van de parasiet en een ingebouwde booster. Het team plant nu om over te gaan naar de volgende fase, waarin zij dit molecuul fysiek zullen creëren, het in dieren zullen testen en uiteindelijk zullen werken naar klinische studies bij mensen. Indien succesvol, zou deze door de computer gestuurde aanpak kunnen leiden tot het eerste gelicentieerde vaccin dat in staat is om moeders en hun baby's te beschermen tegen de verwoestende effecten van placentale malaria.