A project-selection audit of public urinary-source Escherichia coli genomes from China distinguishes purpose-enriched NDM and mcr signals from CTX-M recurrence across projects

Bacteriën evolueren constant, en een van hun gevaarlijkste trucjes is het leren overleven van de medicijnen die we gebruiken om hen te doden. Wanneer een bacterie zoals Escherichia coli resistent wordt tegen antibiotica, kan het een veelvoorkomende infectie, zoals een urineweginfectie, veranderen in een levensbedreigende aandoening. Om deze dreiging te volgen, hebben wetenschappers wereldwijd de genetische code van deze bacteriën gesequenced en de resultaten opgeslagen in enorme publieke archieven. Denk aan deze archieven als een gigantische bibliotheek van bacteriële blauwdrukken, waar onderzoekers de genetische geschiedenis van infecties van verschillende plaatsen en tijden kunnen opzoeken. Echter, net als elke bibliotheek, is de collectie geen perfect willekeurige steekproef van alles wat bestaat. Sommige boeken zijn daar omdat ze zeldzaam en interessant zijn, terwijl anderen daar zijn omdat ze een typische dag vertegenwoordigen. Als een onderzoeker alleen naar de zeldzame boeken kijkt, zou hij kunnen denken dat de wereld vol monsters is, terwijl de bibliotheek in werkelijkheid voornamelijk uit gewone verhalen bestaat. Het begrijpen van het verschil tussen een zeldzaam, speciaal geval en een algemeen, terugkerend patroon is essentieel om te weten hoe gevaarlijk een specifiek type bacterie werkelijk is.

Een team onderzoekers van het Ningbo Medical Center Lihuili Hospital besloot een nauwkeurige blik te werpen op de publieke bibliotheek van E. coli-genomen uit China om te zien hoe de collectie was samengesteld. Ze verzamelden 512 bacteriële genomen die afkomstig waren uit urinemonsters, een veelvoorkomende bron van infectie. In plaats van alleen te tellen hoeveel bacteriën specifieke resistentiegenen hadden, onderzochten ze eerst het "verhaal" achter elke batch data. Ze stelden een eenvoudige maar cruciale vraag: Waarom was deze specifieke groep bacteriën gekozen om te worden gesequenced? Was het omdat de onderzoekers op zoek waren naar een algemene steekproef van patiënten, of waren ze specifiek op zoek naar bacteriën die al tekenen vertoonden van resistentie tegen krachtige medicijnen? Door de oorspronkelijke onderzoeksartikelen en projectverslagen van elke groep te traceren, ontdekten ze dat de bibliotheek sterk vertekend was. Bijna zeventig procent van de bacteriën in de collectie kwam uit studies die specifiek waren ontworpen om resistente stammen te vinden. Dit waren geen willekeurige momentopnames van de populatie; het waren gerichte zoektochten naar de taaiste bacteriën.

Dit onderscheid bleek de sleutel tot het ontsluiten van het ware beeld van resistentie. De onderzoekers ontdekten dat de meest gevaarlijke resistentiegenen, die bacteriën in staat stellen om te overleven tegen carbapenems (een klasse van laatste redmiddel antibiotica) en colistine (een ander krachtig medicijn), bijna volledig geconcentreerd waren in deze gerichte studies. Elke enkele bacterie in de collectie die het gen voor carbapenem-resistentie droeg, kwam uit een project dat expliciet op zoek was naar dergelijke resistentie. Op dezelfde manier kwam bijna alle bacteriën die het colistine-resistentiegen droegen uit deze zelfde gespecialiseerde collecties. In contrast hiermee verscheen een ander type resistentiegen, dat bacteriën resistent maakt tegen een algemene groep antibiotica genaamd cefalosporines, in bijna elk project, inclusief die die alleen naar algemene patiëntensamples keken. Dit gen werd gevonden in bijna de helft van de bacteriën uit de algemene collecties en bleef algemeen aanwezig, zelfs toen de onderzoekers de grootste, meest gerichte studies uit hun analyse verwijderden. Dit vertelde de wetenschappers dat terwijl de superresistente genen zeldzaam en geconcentreerd waren in specifieke onderzoeksinspanningen, het cefalosporine-resistentiegen een wijdverspreid, terugkerend probleem was dat bestond in de gehele populatie bacteriën, ongeacht hoe de data werden verzameld.

De studie keek ook naar de stambomen van deze bacteriën om te zien of bepaalde lineages meer waarschijnlijk deze gevaarlijke genen zouden dragen. Ze ontdekten dat specifieke genetische families, bekend als sequentietypen, zeer verschillende persoonlijkheden hadden. Twee families, ST410 en ST167, waren de primaire gastheren voor de carbapenem-resistentiegenen, optredend als de belangrijkste dragers van deze superresistente eigenschappen. Een andere twee families, ST131 en ST1193, waren meer geassocieerd met resistentie tegen fluoroquinolonen en het wijdverspreide cefalosporine-resistentiegen, maar droegen zelden de carbapenem-resistentiegenen. De onderzoekers onderzochten ook de genetische buurten waar deze resistentiegenen leefden. Ze ontdekten dat het carbapenem-resistentiegen meestal werd gevonden op een specifiek type mobiel genetisch voertuig, vergelijkbaar met een plasmide, dat fungeert als een leveringswagen voor resistentie. Het colistine-resistentiegen werd gevonden op andere leveringswagens. Dit hielp hen te begrijpen dat deze gevaarlijke eigenschappen niet zomaar willekeurig rondzweefden, maar meeliften op specifieke genetische structuren die tussen bacteriën bewogen.

De onderzoekers concludeerden dat de manier waarop we naar publieke data kijken net zo belangrijk is als de data zelf. Als je simpelweg het aantal resistente bacteriën in een publiek archief telt zonder te controleren waarom ze zijn verzameld, krijg je een vertekend beeld van de dreiging. Het archief zit vol met geconcentreerde signalen van de meest gevaarlijke resistentie omdat wetenschappers actief naar hen op zoek zijn geweest, maar het bevat ook een constant, terugkerend signaal van meer algemene resistentie die in de algemene populatie bestaat. Door een audit uit te voeren op het doel van elke studie en dat te combineren met een gedetailleerde blik op de bacteriële genetica, was het team in staat om de zeldzame, geconcentreerde dreigingen te scheiden van de algemene, wijdverspreide dreigingen. Deze aanpak helpt wetenschappers om de werkelijke samenstelling van de bacteriële wereld te begrijpen, waardoor zij weten of wanneer zij een patroon in de data zien, dit een teken is van een wijdverspreide epidemie of simpelweg het result van een zeer gerichte zoektocht.