High Glucose Enhances DPP-4 Inhibitor-Associated Hippo–YAP/TAZ Modulation and Apoptotic Signaling in Pancreatic Cancer Cells

Alvleesklierkanker is een meedogenloze ziekte, die vaak pas wordt gediagnosticeerd nadat het is uitgezaaid, waardoor patiënten met zeer weinig behandelopties achterblijven. Een aanzienlijk deel van deze patiënten leeft ook met diabetes, een aandoening waarbij het lichaam moeite heeft om suiker te reguleren, wat leidt tot hoge niveaus van glucose in het bloed. Wetenschappers vermoeden al lang dat deze overtollige suiker meer doet dan alleen bloedvaten beschadigen; het zou de kanker actief kunnen voeden, waardoor deze groeit en overleeft. Om diabetes te behanden, schrijven artsen vaak een klasse medicijnen voor genaamd DPP-4-remmers. Deze medicijnen helpen de bloedsuikerspiegel te verlagen door een specifiek enzym te blokkeren dat natuurlijke hormonen afbreekt. Er blijft echter een hardnekkige vraag bestaan: als deze medicijnen circuleren in het bloed van een persoon met zowel diabetes als alvleesklierkanker, verlagen ze dan simpelweg de suiker, of interageren ze met de kankercellen zelf? Verandert de omgeving met een hoog suikergehalte hoe de kankercellen op het medicijn reageren?

Om dit te beantwoorden, zetten onderzoekers van The Catholic University of Korea zich in om te observeren wat er gebeurt in de cellen van alvleesklierkanker wanneer ze worden blootgesteld aan deze veelvoorkomende diabetesmedicijnen onder verschillende suikercondities. Ze gebruikten een specifiek type alvleesklierkankercel, bekend als MIA PaCa-2, en kweekten deze in een laboratoriumschaal. Ze creëerden twee verschillende omgevingen voor deze cellen: één met een normale hoeveelheid suiker en één met een hoge hoeveelheid, wat de omstandigheden nabootst die worden aangetroffen bij ongecontroleerde diabetes. In deze omgevingen introduceerden ze twee verschillende DPP-4-remmers, evogliptine en sitagliptine, in concentraties die veel hoger waren dan wat een menselijke patiënt gewoonlijk in zijn bloedbaan zou hebben. Het doel was niet om een nieuw geneesmiddel voor patiënten te testen, maar om de basismechanica te begrijpen van hoe de cellen zich gedragen wanneer suiker en medicijnen botsen.

De onderzoekers keken eerst of de medicijnen de kankercellen konden stoppen met vermenigvuldigen. In de omgeving met een normale suikerconcentratie vertraagden de medicijnen de cellen wel, maar het effect was bescheiden. Wanneer de suikerniveaus hoog waren, groeiden de cellen aanvankelijk sneller, wat aantoonde dat de extra brandstof hen vitaler maakte. Echter, wanneer de medicijnen werden toegevoegd aan deze mengeling met een hoog suikergehalte, stierven de kankercellen veel sneller en in grotere aantallen af dan in de omgeving met een normale suikerconcentratie. De medicijnen waren veel effectiever in het doden van de cellen wanneer die cellen in een omgeving met een hoge glucoseconcentratie zwommen. Dit suggereerde dat de omgeving met een hoog suikergehalte, in plaats van de cellen te beschermen, de cellen juist kwetsbaarder maakte voor de dodelijke effecten van het medicijn.

Om dieper te graven, onderzocht het team de interne machinerie van de cellen om te begrijpen waarom dit gebeurde. Ze richtten zich op een specifieke route binnen de cel die fungeert als een schakelaar voor groei en overleving, bekend als de Hippo-YAP/TAZ-route. Dit systeem helpt cellen te beslissen wanneer ze delen en wanneer ze stoppen. De onderzoekers observeerden hoe de belangrijkste componenten van dit systeem in de loop van de tijd door de cel bewogen. Kort na het toevoegen van de medicijnen zagen ze een tijdelijke piek in het aantal cellen waarbij het groeibevorderende eiwit, YAP, naar de kern (de nucleus) bewoog, het controlecentrum van de cel. Dit was een kortstondig moment van activiteit. Echter, naarmate de tijd verstreek, werden de interne remmen van de cel stevig geactiveerd. De niveaus van een "stop"-signaal namen toe, en het groeiproteïne werd chemisch gemarkeerd om het buiten de kern te houden. Dit markeringsproces is wat een cel gewoonlijk vertelt om te stoppen met groeien of om te beginnen met sterven.

De studie onthulde ook dat de medicijnen het zelfvernietigingsprogramma van de cel activeerden, bekend als apoptose. De onderzoekers vonden duidelijke tekenen dat de cellen zichzelf aan het afbreken waren, waarbij specifieke eiwitten uiteenvielen op een manier die het einde van het leven van de cel signaleert. Interessant genoeg, terwijl sommige signalen die normaal gesproken celsterfte voorkomen toenamen samen met de doodssignalen, was het algemene resultaat een sterke drang naar de ondergang van de cel. Om te bevestigen dat de Hippo-YAP/TAZ-route inderdaad de cruciale schakel was, gebruikten de onderzoekers een techniek om de genen voor YAP en zijn partner, TAZ, tijdelijk uit te schakelen. Wanneer deze genen werden uitgeschakeld, veranderden de cellen van gedrag en verloren de medicijnen veel van hun vermogen om de cellen te doden. Dit bewees dat de aanwezigheid en de status van YAP en TAZ essentieel waren voor de werking van de medicijnen zoals zij die vertoonden.

Ondanks deze duidelijke bevindingen in het laboratorium, waren de onderzoekers voorzichtig in het definiëren van de grenzen van hun werk. De concentraties van de medicijnen die zij gebruikten, waren honderden malen hoger dan wat een persoon in zijn bloed zou hebben na het innemen van een standaardpil. Vanwege dit feit konden zij niet beweren dat deze medicijnen als behandeling voor alvleesklierkanker zouden werken bij mensen. Bovendien bewezen zij niet dat de medicijnen specifiek op het DPP-4-enzym zelf inwerken; de effecten zouden ook veroorzaakt kunnen zijn door de interactie van de medicijnen met andere delen van de cel. De studie was ook beperkt tot één type kankercel gekweekt in een schaal, zonder de complexe omgeving van een levend lichaam, die onder meer bloedvaten en immuuncellen bevat.

Uiteindelijk biedt dit onderzoek een gedetailleerde kaart van een specifieke biologische interactie. Het laat zien dat hoge glucosewaarden de manier waarop alvleesklierkankercellen reageren op diabetesmedicatie kunnen veranderen, waardoor ze gevoeliger worden voor celsterfte via een specifieke interne signaalroute. Hoewel de studie geen nieuwe behandeling biedt, genereert het een nieuwe hypothese: dat de metabole staat van een patiënt, specifiek hun bloedsuikerspiegel, de reactie van hun kankercellen op bepaalde medicijnen zou kunnen beïnvloeden. Dit inzicht suggereert dat toekomstig onderzoek nauwer moet kijken naar hoe de beschikbaarheid van suiker en deze veelvoorkomende medicijnen interageren, wat potentieel nieuwe deuren kan openen voor het begrijpen van de complexe relatie tussen diabetes en kanker.