How much of a nervous-system model does behaviour identify?
Deze studie toont aan dat hoewel gedragsgegevens specifieke richtingen in de parameterruimte van modellen van het zenuwstelsel van het gehele organisme kunnen beperken, het overgrote deel van de connectoom-schaal parameters onbepaald blijft, waarbij de mate van identificeerbaarheid afhankelijk is van de diversiteit en de functionele eisen van de opgeroepen gedragingen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Wetenschappers proberen al heel lang digitale tweelingen van levende wezens te bouwen: computerprogramma's die de manier waarop een worm kruipt of een vlieg loopt, nabootsen. Deze simulaties zijn opgebouwd uit duizenden kleine onderdelen: de sterkte van de verbindingen tussen zenuwcellen, de snelheid waarmee elektrische signalen reizen en de chemische reacties die de cellen in leven houden. De hoop is geweest dat als een computermodel de beweging van een dier perfect kan reproduceren, de getallen binnen dat model dan overeen moeten komen met de werkelijke biologie van het dier. Als de virtuele worm zich precies zo beweegt als de echte, dan is de logica dat de virtuele worm gebouwd moet zijn met dezelfde instellingen als de echte. Maar een groeiend corpus aan werk suggereert dat dit niet waar hoeft te zijn. Het is mogelijk dat veel verschillende sets getallen precies dezelfde beweging produceren, wat betekent dat het observeren van hoe een dier beweegt misschien niet genoeg is om precies te achterhalen hoe het zenuwstelsel is bedraad.
Een nieuwe studie door Chenxi He aan de Universiteit van Cambridge legt deze vraag op grote schaal op de proef. In plaats van naar een enkele zenuwcel of een kleine groep van hen te kijken, onderzocht de onderzoeker volledige organisme-simulatoren van een nematode worm en een fruitvlieg. Deze modellen bevatten duizenden parameters die bepalen hoe het zenuwstelsel werkt. Door systematisch elke waarde in deze modellen aan te passen en te observeren hoe het gedrag veranderde, bracht de studie in kaart welke delen van het model worden vastgelegd door de acties van het dier en welke delen vrij kunnen variëren. De resultaten laten zien dat gedrag een zeer slechte gids is voor de volledige details van een zenuwstelsel. Hoewel de bewegingen van het dier een paar specifieke combinaties van instellingen vastleggen, laten ze het overgrote deel van de interne getallen van het model volledig onbeperkt.
De studie richtte zich eerst op een gedetailleerd model van de nematode C. elegans, een kleine worm waarvan het volledige bedradingsschema van het zenuwstelsel bekend is. Dit model bevat 3.076 verschillende verbindingssterktes tussen zijn zenuwcellen. De onderzoeker draaide duizenden simulaties, waarbij telkens één verbinding werd veranderd om te zien of het kruippatroon van de worm verschoiv. De bevindingen waren opmerkelijk: van die 3.076 verbindingen bepaalde het gedrag van de worm slechts acht specifieke richtingen in de ruimte van alle mogelijke instellingen. Zelfs toen de onderzoeker een iets ruimere maatstaf hanteerde, steeg het aantal naar slechts 47. Dit betekent dat 99% van de verbindingssterktes in het model veranderd kon worden zonder dat de worm een verschil merkte in hoe hij bewoog. Het gedrag van de worm werkt als een smalle spotlight die een klein, specifiek deel van het model verlicht, terwijl de rest in het donker blijft.
Dit patroon hield stand, zelfs toen de studie naar een ander dier en een ander deel van het zenuwstelsel keek. In een model van het visuele systeem van de fruitvlieg, dat verwerkt wat de vlieg ziet, vond de onderzoeker dat van de 330 aanpasbare instellingen het gedrag er slechts 14 beperkte. In zowel de worm als de vlieg waren de delen van het model die nauwgezet door gedrag werden gecontroleerd, de verbindingen die de hoofdsignalen voor beweging of visie dragen. De delen die vrij gelaten werden om te variëren, waren vaak de specifieke chemische stromen binnen de cellen. Bijvoorbeeld, in het wormmodel was het gedrag grotendeels ongevoelig voor twee specifieke typen calciumkanalen, wat betekende dat hun sterkte aanzienlijk veranderd kon worden zonder de manier waarop de worm liep te veranderen. Dit suggereert dat het zenuwstelsel een grote mate van flexibiliteit heeft; het kan hetzelfde resultaat bereiken met veel verschillende interne instellingen.
Het onderzoek verkende ook of het helpen zou om meer dingen te doen waarbij een dier wordt geobserveerd om meer details vast te leggen. Het team testte het wormmodel met verschillende soorten bewegingen, zoals rechtuit kruipen versus bewegen naar voedsel. Ze ontdekten dat het toevoegen van meer van hetzelfde soort beweging, zoals sneller of langzamer lopen, niet veel nieuwe informatie onthulde. De instellingen van het model die deze soortgelijke acties controleerden, waren al vastgelegd door de eerste beweging. Echter, wanneer het dier een functioneel andere taak uitvoerde, zoals navigeren naar een geur in plaats van alleen maar te lopen, onthulde het model een nieuwe set beperkte instellingen. Het gedrag van de worm in een chemische gradiënt legde andere verbindingen vast dan zijn gedrag tijdens een eenvoudige wandeling. Toch bleef, zelfs met deze verschillende taken, een groot deel van het model vrij. De studie toonde aan dat men, om meer over het zenuwstelsel te leren, een grote verscheidenheid aan verschillende gedragingen moet observeren, en niet alleen langere opnames van dezelfde actie nodig heeft.
Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen niet slechts een eigenaardigheid van de computermodellen waren, testte de onderzoeker dezelfde methoden op eenvoudigere celmodellen waarbij de juiste antwoorden al bekend waren. In deze gevallen werkte de methode perfect: wanneer het model klein was en het gedrag simpel, werden de juiste instellingen teruggevonden. Maar wanneer het model complex was, zoals het beroemde MAPK-signaleringspad, kon de simulatie het gedrag exact matchen terwijl er volkomen verkeerde getallen voor de interne delen werden gebruikt. Dit bevestigde dat een perfecte match met gedrag niet garandeert dat de onderliggende biologie correct is geïdentificeerd. De studie vergeleek haar resultaten ook met echte biologische gegevens van andere wetenschappers, zoals metingen van hoeveel zenuwcellen variëren tussen individuen van dezelfde soort. De patronen van wat varieert en wat gelijk blijft in echte wormen en vliegen kwamen overeen met de patronen die in de computermodellen werden gevonden, wat suggereert dat deze "slordigheid" een echt kenmerk van de biologie is, en niet slechts een fout in de simulaties.
De uiteindelijke conclusie is dat gedrag een specifieke, laagdimensionale ruimte binnen een zenuwstelselmodel identificeert, maar het overgrote deel van de ruimte in dat model open laat. De delen van het systeem die worden beperkt, zijn de delen die essentieel zijn voor de specifieke taak in kwestie, terwijl de vrije delen de richtingen vertegenwoordigen waarin de biologie kan variëren zonder consequenties. Dit betekent dat het bouwen van een digitale organisme dat zich gedraagt als een echt een, niet betekent dat we de exacte instellingen van het echte organisme hebben ontdekt. In plaats daarvan hebben we een werkende combinatie van instellingen gevonden die toevallig de juiste beweging produceert. De studie herformuleert deze onzekerheid niet als een falen van meting, maar als een kenmerk van het leven: het zenuwstelsel is robuust genoeg om een breed scala aan interne veranderingen te tolereren, zolang de uiteindelijke output, het gedrag, effectief blijft. De onderzoeker concludeert dat om een zenuwstelsel werkelijk te begrijpen, we verder moeten kijken dan alleen het gedrag dat het produceert en moeten erkennen dat de weg naar dat gedrag geplaveid is met vele mogelijke routes.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.