Fhl2 identifies a Hedgehog-dependent myofibre population along the zebrafish midline with high regenerative potential and enhanced resilience in dystrophy

Spieren zijn geen uniforme blokken weefsel; het zijn complexe mozaïeken van verschillende vezeltypen, die elk voor een specifieke taak zijn gebouwd. Sommige vezels zijn gebouwd voor snelheid, waarbij ze snel vuren om een sprint aan te drijven, terwijl andere zijn gebouwd voor uithoudingsvermogen, waarbij ze langzaam samentrekken om een houding vast te houden of gestaag te zwemmen. In de studie naar spierdystrofie, een groep ziekten waarbij spierweefsel langzaam afbreekt, hebben wetenschappers lang een verwarrend patroon opgemerkt: sommige spieren in het lichaam worden verwoest door de ziekte, terwijl andere, zoals de kleine spiertjes die de ogen bewegen, onaangetast blijven. Deze ongelijke schade suggereert dat het lichaam verborgen lagen van spierdiversiteit bevat die we nog niet volledig begrijpen. Door nauwkeurig naar deze beschermde spieren te kijken, hopen onderzoekers de geheime ingrediënten te vinden die hen veerkrachtig maken, wat aanwijzingen kan geven over hoe de rest van het lichaam beschermd kan worden.

Een team van onderzoekers aan de Umeå Universiteit heeft nu een nieuwe, voorheen onzichtbare laag spierweefsel ontdekt in de zebravis, een kleine zoetwatervis die vaak wordt gebruikt voor het bestuderen van de menselijke biologie. Ze ontdekten een specifieke groep spiervezels die langs het exacte midden van het lichaam van de vis loopt, precies daar waar de snelle en langzame spierzones elkaar ontmoeten. Deze vezels zijn uniek omdat ze niet lijken op de standaard snelle of langzame spieren die elders in de vis worden gevonden. In plaats daarvan dragen ze een moleculaire signatuur die de kenmerken van skeletspier combineert met die van de hartspier en de oogspieren die berucht zijn om hun resistentie tegen ziekte. De onderzoekers noemden deze de "mediale langzame" vezels.

Om deze verborgen vezels te vinden, richtten de wetenschappers zich op een eiwit genaamd Fhl2, waarvan zij wisten dat het actief was in de oogspieren van vissen die lijden aan een aandoening die lijkt op de menselijke Duchenne spierdystrofie. Wanneer zij naar de romp van gezonde zebravislarven keken, zagen zij dat Fhl2 niet willekeurig verspreid was, maar geconcentreerd was in een smalle, V-vormige cluster van cellen langs de middellijn. Deze cellen waren verschillend van hun buren. Terwijl de omliggende snelle spieren en de standaard langzame spieren specifieke soorten spieropbouwende eiwitten bekend als myosine tot expressie brachten, deden deze mediale langzame vezels dat niet. In plaats daarvan drukten ze een versie van myosine uit die gewoon alleen in het hart wordt gevonden, samen met hoge niveaus van een ander eiwit genaamd Syncoilin, dat spieren helpt om met stress om te gaan. Deze combinatie suggereerde dat deze vezels een gespecialiseerde hybride waren, met een moleculaire identiteit die anders is dan elke andere eerder beschreven skeletspier in de vis.

De onderzoekers zetten vervolgens een stap verder om te begrijpen hoe deze vezels worden gemaakt. Spiervezels in de vis ontwikkelen zich gewoonlijk uit specifieke groepen cellen die signalen ontvangen van de notochord, een staafvormige structuur die langs de ruggengraat loopt. De wetenschappers ontdekten dat de vorming van deze mediale langzame vezels afhankelijk is van een specifiek chemisch signaal genaamd Hedgehog, dat bekend staat om het sturen van de ontwikkeling van langzame spieren. Echter, het verhaal was complexer dan een simpel signaal dat een gen aanzet. Hoewel de vezels het Hedgehog-signaal nodig hadden om te vormen, werd het gen dat het Fhl2-eiwit produceert pas veel later ingeschakeld. In plaats daarvan ontdekten de onderzoekers dat een andere set instructies, gecontroleerd door een gen genaamd Pitx3, verantwoordelijk was voor het inschakelen van Fhl2 in deze cellen. Dit betekende dat de identiteit van de vezel in twee stappen werd vastgesteld: eerst werd de celafstam gekozen door het Hedgehog-signaal, en ten tweede werd het specifieke beschermende eiwit toegevoegd door het Pitx3-mechanisme.

Misschien wel de meest opmerkelijke ontdekking was hoe deze vezels zich gedroegen wanneer de vissen ziek waren. Het team bestudeerde zebravissen met een mutatie die een vorm van spierdystrofie veroorzaakt, een ziekte waarbij spiervezels uiteenvallen en zichzelf niet meer kunnen repareren. In deze zieke vissen waren de standaardspieren in de romp vol met breuken en schade. Toch bleven de mediale langzame vezels langs de middellijn grotendeels intact. Zelfs in de meest ernstig beschadigde secties van de vis, waar naburige vezels waren gescheurd, behielden deze centrale vezels hun vorm en behielden ze hun verbinding met de zenuwen. Wanneer de onderzoekers de vissen verwondden met een naald om te testen hoe goed de spieren konden genezen, vertoonden deze mediale langzame vezels een opmerkelijk vermogen tot regeneratie. Ze groeiden nieuwe verbindingen over de wond heen, waarbij ze vaak gaten overbrugden die andere spieren niet konden overbruggen.

De studie verduidelijkte ook wat deze vezels niet zijn. De onderzoekers testten of de vezels voortkwamen uit dezelfde oudercellen als de standaard langzame spieren of dat ze het resultaat waren van een specifieke genetische mutatie. Ze ontdekten dat de vezels zelfs vormden wanneer de genen die gewoon verantwoordelijk zijn voor het maken van langzame spieren ontbraken, wat bewees dat ze uit een andere bron komen. Ze bevestigden ook dat de vezels niet slechts een tijdelijk stadium van ontwikkeling waren dat verdween naarmate de vis groeide; ze bleven bestaan tot in volwassenheid en behielden hun unieke V-vormige cluster. Bovendien toonden de onderzoekers aan dat het Fhl2-eiwit zelf niet vereist was om de vezel te bouwen; de vezels vormden zich zelfs zonder het, maar ze waren nog steeds aanwezig en functioneel. Dit suggereert dat Fhl2 een marker is van de speciale status van de vezel, in plaats van de bouwer van de vezel zelf.

Door deze onderscheidende populatie van spiervezels te identificeren, breidt het onderzoek de kaart uit van wat skeletspier kan zijn. Het laat zien dat het lichaam gespecialiseerde cellen bevat die zich op de grens tussen verschillende spiertypen bevinden, waarbij ze de eigenschappen van het hart en de oogspieren combineren om een structuur te creëren die van nature resistent is tegen schade. Deze vezels overleven de stress van ziekte niet alleen; ze repareren zichzelf ook actief bij letsel. De bevindingen suggereren dat de reden waarom sommige spieren in spierdystrofie worden gespaard terwijl andere falen, niet alleen te maken heeft met hun locatie, maar met het bestaan van deze zeldzame, veerkrachtige celtypen die beschikken over een unieke moleculaire bepantsering. Begrijpen hoe deze vezels deze duurzaamheid bereiken, zou wetenschappers op een dag kunnen helpen om andere spieren in het lichaam net zo sterk te maken.