Ubiquitin D regulates MDM2 degradation to enhance p53-driven MHC antigen presentation in cutaneous melanoma

Het menselijke immuunsysteem fungeert als een constant surveillancenetwerk dat het lichaam patrouilleert om cellen te identificeren en te elimineren die buiten de orde zijn gevallen. Om dit te doen, hebben immuuncellen genaamd T-cellen een duidelijk signaal op het oppervlak van andere cellen nodig, een weergave van interne eiwitten die fungeert als een identificatiebadge. Wanneer een cel kwaadaardig wordt, zou deze deze badges prominent moeten tonen, zodat de T-cellen de dreiging kunnen herkennen en een aanval kunnen inzetten. Echter, kankercellen zijn slim; ze leren vaak deze badges te verbergen, waardoor ze effectief onzichtbaar worden voor het immuunsysteem en de ziekte ongehinderd kan zich uitbreiden. Dit vermogen om detectie te ontwijken is een belangrijke reden waarom behandelingen voor gevorderde huidkanker, bekend als melanoom, soms niet in staat zijn een blijvende genezing te bieden.

Wetenschappers weten al lang dat een specifiek eiwit, p53, een cruciale rol speelt bij het gezond houden van cellen en het waarborgen dat deze de identificatiebadges correct weergeven. Een ander eiwit, MDM2, werkt als een rem op p53, door het vaak te markeren voor afbraak zodat het zijn werk niet kan doen. In veel vormen van kanker staat deze rem vast in de "aan"-positie, waardoor p53 wordt uitgeschakeld en de tumor de kans krijgt om zich te verbergen. Onderzoekers hebben ook een familie moleculen geïdentificeerd die ubiquitin-achtige modifiers worden genoemd, die fungeren als labels die andere eiwitten kunnen markeren voor verwijdering. Een van deze, een eiwit genaamd ubiquitin D, is waargenomen bij hoogrisico-melanoom, maar de exacte functie ervan in de strijd tussen de tumor en het immuunsysteem bleef tot nu toe een mysterie.

Een team van onderzoekers van het Saint John's Cancer Institute en het Weizmann Institute of Science zette zich in om te begrijpen hoe ubiquitin D deze onzichtbare oorlog beïnvloedt. Ze begonnen met het onderzoeken van weefselmonsters van patiënten met primair melanoom, het beginstadium van de ziekte, met behulp van een hoogresolutie mappingtechniek die hen in staat stelde precies te zien waar genen actief waren binnen de tumorstructuur. Ze richtten zich op de invasieve rand van de tumor, de grens waar kankercellen het omliggende gezonde weefsel en de immuuncellen ontmoeten. Hun analyse onthulde dat ubiquitin D aanzienlijk actiever was aan deze rand dan in het centrum van de tumor. Deze locatie is cruciaal, omdat dit is waar het immuunsysteem het meest actief is, wat suggereert dat de kankercellen aan de frontlinie reageerden op immuunsignalen.

Verder onderzoek toonde aan dat deze toename van ubiquitin D werd getriggerd door interferon-gamma, een chemisch signaal dat door immuuncellen wordt afgegeven om het lichaam te waarschuwen voor een infectie of dreiging. Wanneer de onderzoekers melanoomcellen blootstelden aan dit signaal in het laboratorium, reageerden de cellen door meer ubiquitin D te produceren. Om te begrijpen wat dit eiwit daadwerkelijk deed, creëerde het team melanoomcellen die geen ubiquitin D konden produceren. Ze ontdekten dat de cellen zonder dit eiwit het vermogen verloren om de identificatiebadges op hun oppervlak te tonen. Specifiek daalde het niveau van major histocompatibility complex klasse I-moleculen, de structuren die de identificatiebadges vasthouden, aanzienlijk. Dit betekende dat de kankercellen veel moeilijker zichtbaar werden voor het immuunsysteem.

De onderzoekers volgden vervolgens het mechanisme achter dit verlies van zichtbaarheid. Ze ontdekten dat ubiquitin D normaal gesproken dient om MDM2 te vernietigen, het eiwit dat p53 onderdrukt. Wanneer ubiquitin D aanwezig is, bindt het aan MDM2 en markeert het voor vernietiging door het afvalverwerkingssysteem van de cel. Met de verwijdering van MDM2 kan p53 zich vrij ophopen en functioneren. Actieve p53 zet vervolgens de genen aan die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van de identificatiebadges, waardoor de cel zichtbaar blijft voor het immuunsysteem. In de experimenten waarbij ubiquitin D werd verwijderd, steeg het MDM2-niveau, daalde het p53-niveau en verdwenen de identificatiebadges. Wanneer de onderzoekers MDM2 kunstmatig verwijderden in deze zelfde cellen, werden de niveaus van de badges hersteld, wat bevestigde dat de gehele keten van gebeurtenissen afhankelijk was van het in toom houden van MDM2 door ubiquitin D.

De studie onderzocht ook wat dit betekende voor patiënten. Door gegevens van honderden melanoomgevallen te analyseren, vonden de onderzoekers dat patiënten met hogere niveaus van ubiquitin D in hun tumoren betere resultaten hadden. Deze patiënten leefden langer en waren eerder geneigd te reageren op immunotherapie, die werkt door het immuunsysteem te helpen de kanker te herkennen. In weefselmonsters werd bij tumoren met hoge niveaus van ubiquitin D meer CD8-positieve T-cellen gevonden, de immuunsoldaten die jagen op kanker, en deze T-cellen vertoonden tekenen van hoge activiteit. Daarentegen hadden patiënten met lage niveaus van ubiquitin D een kortere overlevingstijd en waren zij minder waarschijnlijk in staat om baat te hebben bij de behandeling.

Deze bevindingen suggereren dat ubiquitin D niet alleen een passieve marker is, maar een sleutelregulator die helpt om melanoom zichtbaar te houden voor het immuunsysteem, althans in de vroege stadia van de ziekte. Door het afbreken van MDM2 zorgt ubiquitin D ervoor dat p53 de weergave van identificatiebadges in stand houdt, waardoor de kanker in het vizier van het immuunsysteem blijft. Hoewel sommige kankercellen uiteindelijk manieren vinden om aan dit mechanisme te ontsnappen, lijkt de aanwezigheid van ubiquitin D een teken te zijn dat het immuunsysteem nog steeds betrokken is en dat de tumor waarschijnlijker onder controle kan worden gehouden. Deze ontdekking wijst op een nieuwe manier van denken over hoe tumoren interageren met het immuunsysteem en suggereert dat therapieën die ontworpen zijn om het effect van ubiquitin D na te bootsen of om MDM2 te blokkeren, kunnen helpen om het vermogen van het immuunsysteem te herstellen om melanoom te zien en te vernietigen.