Role of slow temporal dynamics in the reliable activity of stochastically driven neurons

Het brein is een plek van constante, chaotische beweging. In de minuscule ruimtes tussen zenuwcellen botsen moleculen tegen elkaar, flikkeren elektrische signalen en gaan de poorten die elektriciteit door een cel laten stromen op een nerveuze, onvoorspelbare manier open en dicht. Deze achtergrondruis, bekend als ruis, is geen gebrek maar een fundamenteel kenmerk van het biologische leven. Decennialang hebben wetenschappers zich afgevraagd hoe het brein erin slaagt om de gestage, betrouwbare ritmes te produceren die nodig zijn voor ademhalen, lopen of slapen, terwijl de bouwstenen ervan zo inherent instabiel zijn. Als een enkele zenuwcel vatbaar is voor willekeurige fouten, hoe werken netwerken van duizenden van hen dan samen om een hartslag gestaag te houden of een been in een perfecte pas te laten bewegen? Het antwoord ligt waarschijnlijk in de manier waarop deze cellen met elkaar verbonden zijn en hoe ze de chaos wegfilteren om een signaal te vinden.

In een recente studie probeerden onderzoekers dit puzzelstuk te begrijpen met behulp van een vereenvoudigd model van twee zenuwcellen die elkaar remmen, of stilzetten. Stel je twee buren voor die om de beurt schreeuwen; wanneer de een luid is, moet de ander stil zijn, en andersom. Dit heen-en-weer schakelen is een veelvoorkomend patroon in het brein, te vinden in de circuits die het lopen en de spijsvertering aansturen. De onderzoekers concentreerden zich op een specifiek mechanisme dat deze cellen in staat stelt van rol te wisselen: een traag werkende elektrische stroom die in de loop van de tijd wordt opgebouwd. Wanneer een cel vuurt, laat deze calcium binnen, wat deze trage stroom doet groeien. Uiteindelijk wordt de stroom zo sterk dat het de cel dwingt om te stoppen met vuren, waardoor de andere cel het stokje kan overnemen. De vraag was of dit delicate dansje van wisselen zou kunnen overleven in de willekeurige trillingen van ruis, zowel van buiten de cel als van het willekeurig openen en sluiten van de eigen interne kanalen van de cel.

Het team, werkend met computersimulaties van deze twee interagerende neuronen, ontdekte dat ruis het ritme niet altijd vernietigt; soms helpt het juist. Ze ontdekten dat het toevoegen van een bepaalde hoeveelheid willekeurige elektrische fluctuatie vanuit de buitenwereld het netwerk in staat stelde om tussen actieve en stille toestanden te schakelen over een veel breder scala aan snelheden. Zonder deze ruis was het systeem beperkt tot een nauwe reeks ritmes. Met deze ruis konden de neuronen een betrouwbare beat behouden, zelfs wanneer de input die ze ontvingen rommelig of gevarieerd was. Dit suggereert dat het brein niet alle ruis hoeft te elimineren om te functioneren; in plaats daarvan kan het de aanwezigheid van ruis gebruiken om zijn vermogen om zich aan verschillende situaties aan te passen te vergroten.

Deze relatie tussen ruis en betrouwbaarheid is echter niet eenvoudig. De onderzoekers observeerden dat het systeem het meest robuust is, of het minst geneigd is fouten te maken, bij een specifiek niveau van inputstroom. Bij dit ideale punt vindt het schakelen plaats op zijn langzaamste, en is het netwerk het best in staat om externe verstoringen te negeren. Wanneer de inputstroom sterker was, zorgde de ruis er zelfs voor dat het schakelen sneller ging. Dit contra-intuïtieve resultaat komt doordat de willekeurige fluctuaties ervoor zorgen dat de interne calciumgehaltes grilliger stijgen en dalen. De traag werkende stroom, die fungeert als een langetermijngeheugen van deze fluctuaties, cumuleert deze willekeurige schommelingen sneller, waardoor de cel wordt gedwongen eerder te stoppen met vuren dan in een stille omgeving. Dit mechanisme verandert de ruis effectief in een versnellingssignaal, waardoor het bereik van ritmes dat het netwerk kan produceren, wordt uitgebreid.

De studie onderzocht ook wat er gebeurt als de ruis van binnenuit de cel komt, specifweg van het willekeurige falen van calciumkanalen om te openen. In de echte wereld kunnen deze kanalen er nu een keer naast zitten. De onderzoekers simuleerden deze gemiste signalen en ontdekten dat het systeem verrassend veerkrachtig was. Zelfs wanneer calciumpulsen willekeurig werden overgeslagen, bleef het netwerk schakelen, al duurde het langer. Cruciaal was dat de timing van het gemiste signaal er niet veel toe deed; of een puls nu aan het begin of aan het einde van een vuurburst werd overgeslagen, de cel vuurde simpelweg een paar keer extra om het verlies te compensen. Dit gedrag suggereert dat de trage stroom fungeert als een teller, die het totale aantal ontvangen signalen bijhoudt in plaats van te reageren op de precieze timing van elk signaal. Het is een vorm van integratie die de onregelmatigheden van de input gladstrijkt.

Om deze complexe interacties te vatten, moesten de onderzoekers een nieuwe manier ontwikkelen om hun computersimulaties uit te voeren. Standaardmethoden falen vaak wanneer een systeem onderdelen heeft die zich met zeer verschillende snelheden bewegen, zoals het snelle openen van een kanaal versus de trage opbouw van een stroom. Ze creëerden een hybride aanpak die de snelle, willekeurige gebeurtenissen en de trage, gestage veranderingen gelijktijdig bijwerkte. Hierdoor konden ze zien hoe de kleine, snelle trillingen van individuele kanalen zich over tijd opstapelden om de trage, gestage ritmiek van het hele netwerk te beïnvloeden. Ze ontdekten dat zelfs wanneer er honderden kanalen waren, de willekeurige aard van hun gedrag nog steeds een belangrijke rol speelde bij het bepalen van de snelheid van het ritme, wat het idee uitdaagt dat grote aantallen kanalen altijd uitvloeien in een perfect vloeiend signaal.

Uiteindelijk benadrukt het werk een stille kracht in biologische systemen. Het trage verval van de calciumafhankelijke stroom werkt als een filter die de snelle, chaotische fluctuaties van de interne omgeving van de cel gladstrijkt. Door deze signalen over de tijd te integreren, kan het netwerk een gestaag, betrouwbaar ritme behouden ondanks de constante storm van ruis om het heen. Dit vermogen om willekeurige ruis in een nuttig instrument te veranderen om het bereik van mogelijke gedragingen te vergroten, suggereert dat de betrouwbaarheid van het brein niet wordt bereikt door chaos te onderdrukken, maar door deze te benutten. De bevindingen bieden een inkijkje in hoe het leven erin slaagt om de tijd aan te houden in een wereld die fundamenteel uit de pas loopt.