spaGFM is a scalable graph foundation model for spatial transcriptomics analyses

De biologie heeft lang vertrouwd op het bekijken van een stuk weefsel onder een microscoop en het tellen van de cellen die men ziet, maar deze aanpak mist vaak het grotere plaatje. Een enkele cel bestaat niet in een vacuüm; het gedrag ervan wordt bepaald door het gezelschap dat het houdt. In een levend orgaan verandert de functie van een cel afhankelijk van de vraag of deze naast een buurman zit die een infectie bestrijdt of een buurman die stilletjes schade herstelt. Om te begrijpen hoe weefsels functioneren, en waarom ze falen bij ziekte, moeten wetenschappers niet alleen de individuele spelers zien, maar ook de complexe, verschuivende buurten die zij vormen. In de afgelopen jaren heeft een nieuwe technologie genaamd ruimtelijke transcriptomics dit mogelijk gemaakt door exact in kaart te brengen waar elk gen wordt geactiveerd binnen een weefselmonster, waarbij de kaart van de buurt behouden blijft naast de lijst van haar bewoners. Deze kaarten worden echter zo omvangrijk en gedetailleerd dat ze moeilijk door computers te lezen zijn. De data is geen eenvoudige lijst met woorden of een rechte lijn code; het is een verstrengeld web van verbindingen, waarbij de afstand en de relatie tussen cellen belangrijker zijn dan de cellen zelf.

Een team van onderzoekers heeft een nieuwe tool geïntroduceerd genaamd spaGFM, ontworpen om betekenis te geven aan deze ingewikkelde cellulaire buurten. Denk aan een systeem dat leert het verhaal van een weefsel te lezen door de paden tussen de cellen te volgen, in plaats van alleen naar hen in isolatie te kijken. De onderzoekers trainden dit systeem op een enorme collectie data, door informatie uit 132 verschillende weefselmonsters te voeren die bijna 44 miljoen cellen bevatten. Deze monsters kwamen uit verschillende delen van het menselijke en muizenlichaam, waaronder de longen, lever en hersenen, en werden vastgelegd met verschillende hoogresolutie beeldvormingsmachines. Door deze enorme bibliotheek te bestuderen, leerde het systeem de patronen te herkennen van hoe cellen zichzelf organiseren in functionele groepen. Dit doet het door het weefsel te behandelen als een kaart van verbonden punten, waarbij elk punt een cel is. In plaats van te proberen de hele kaart in één keer te verwerken, maakt het systeem "wandelingen" over de kaart, waarbij het van de ene cel naar de buurman springt, en vervolgens naar de buurman van die buurman. Het legt deze reizen vast als een sequentie van stappen, waardoor het de lokale omgeving van een specifieke cel kan begrijpen, van de directe omgeving tot de bredere buurt waarin zij zich bevindt.

De kracht van deze aanpak werd getest in drie zeer verschillende biologische uitdagingen, die elk onthulden hoe goed het systeem kon toepassen wat het had geleerd op nieuwe situaties. Eerst vroegen de onderzoekers of het systeem specifieke immuunstructuren kon vinden, bekend als tertiaire lymfoïde structuren. Dit zijn kleine, georganiseerde clusters van immuuncellen die in weefsels ontstaan tijdens chronische ontsteking of kanker, en de aanwezigheid ervan voorspelt vaak hoe goed een patiënt zal reageren op een behandeling. Het identificeren ervan is berucht moeilijk, vooral in oudere, lager-resolutie beeldgegevens waar de grenzen tussen cellen wazig zijn. Het systeem, dat alleen getraind was op hoogresolutiebeelden, was in staat om deze structuren succesvol te lokaliseren in lager-resolutie data van long- en nierkanker-monsters. Dit deed het zonder opnieuw getraind te hoeven worden op de nieuwe data, simpelweg door de ruimtelijke patronen te herkennen die het eerder had geleerd. De resultaten toonden aan dat het systeem deze immuunclusters nauwkeuriger kon onderscheiden van het omliggende tumorweefsel dan eerdere methoden, zelfs wanneer de data afkomstig was van een volledig ander type machine.

Vervolgens onderzocht het team hoe het systeem de invloed van de immuunomgeving op kankercellen begrijpt. In een studie naar genetische experimenten op muizentumoren hadden onderzoekers al specifieke genen in kankercellen aangepast om te zien hoe ze reageerden. De vraag was of de reactie van een kankercel afhing van de vraag of deze naast een T-cel stond, een type immuuncel. Het systeem was in staat om naar de genetische veranderingen in de kankercellen te kijken en correct te voorspellen welke cellen nabij T-cellen stonden en welke ver weg waren, simpelweg door de patronen in hun genactiviteit te analyseren. Belangrijker nog, het kon voorspellen hoe een kankercel zou reageren op een genetische verandering die het nog nooit eerder had gezien, maar alleen als die reactie afhankelijk was van de nabijheid van een immuuncel. Dit suggereert dat het systeem werkelijk de regels heeft geleerd van hoe cellen met hun buren communiceren, in plaats van alleen een lijst met gedragingen van genen te hebben onthouden.

Ten slotte pasten de onderzoekers de tool toe op een menselijke nierbiopsie van een patiënt met diabetische nierziekte. In deze aandoening raken de minuscule filtereenheden van de nier, de glomeruli, beschadigd en littekenvormend. Pathologen graderen deze schade van mild tot ernstig, maar het doen hiervan met het blote oog is moeilijk en subjectief. Het systeem was in staat om naar het weefsel te kijken en de cellen automatisch in de juiste categorieën van schade te gropen, waarbij het overeenkwam met de gradaties die door menselijke experts waren toegewezen. Het identificeerde zelfs nieuwe gebieden die eruitzagen als beschadigde glomeruli maar die door de initiële menselijke beoordeling waren gemist, wat later werd bevestigd door de aanwezigheid van specifieke moleculaire markers. Het systeem onthulde ook dat naarmate de schade verergerde, de samenstelling van de buurt op voorspelbare wijzen veranderde, waarbij bepaalde beschermende cellen verdwenen en anderen hun plaats innamen.

De betekenis van dit werk ligt in het vermogen om te schalen. Eerdere methoden voor het analyseren van deze cellulaire kaarten hadden vaak moeite wanneer de data te groot of te complex werd, waarbij ze vastliepen door het enorme aantal verbindingen. Deze nieuwe aanpak omzeilt die limieten door de complexe web van cel-naar-celverbindingen om te zetten in een formaat dat moderne computers efficiënt kunnen verwerken. Het stelt wetenschappers in staat om algemene regels te leren over hoe weefsels worden opgebouwd en hoe ze afbreken, regels die standhouden over verschillende organen en verschillende ziekten heen. Hoewel het systeem geen magische oplossing is die menselijke experts vervangt, biedt het een krachtige nieuwe lens om naar de microscopische wereld te kijken. Het verandert de chaotische bende van miljarden cellen in een leesbaar verhaal van organisatie, en biedt een helderder pad naar het begrijpen van de fundamentele principes van het leven en ziekte.