Bioinformatic analysis and experimental validation identify prognostic hub genes associated with apigenin response in breast cancer

Borstkanker blijft een van de meest voorkomende en uitdagende ziekten die vrouwen wereldwijd treffen. Hoewel behandelingen zoals chirurgie, bestraling en chemotherapie talloze levens hebben gered, keert de ziekte vaak terug, en de medicijnen die worden gebruikt om de strijd ertegen te voeren kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken of na verloop van tijd hun werking verliezen. Deze realiteit drijft wetenschappers ertoe om op zoek te gaan naar nieuwe manieren om de ziekte te stoppen, waarbij ze vaak de natuur in als bron van antwoorden. Eén dergelijke kandidaat is apigenine, een natuurlijk verbinding die voorkomt in veel veelvoorkomende planten, waaronder peterselie, selderij en kamille. Jarenlang wisten onderzoekers dat apigenine de groei van kankercellen in een laboratoriumschaaltje kan vertragen, maar de precieze manier waarop het werkt binnen het menselijk lichaam bleef een mysterie. Om te begrijpen hoe een stof een ziekte stopt, moeten wetenschappers eerst de specifieke onderdelen van de cel identificeren die de stof aanvalt, vergelijkbaar met hoe een monteur moet weten welk onderdeel van een motor hij moet repareren voordat hij een auto kan maken.

In een recente studie probeerde een team onderzoekers dit puzzelstukje op te lossen voor borstkanker. Ze begonnen door krachtige computertools te gebruiken om enorme hoeveelheden genetische gegevens te doorzoeken die zijn verzameld van patiënten met borstkanker en borstkankercellen. In plaats van genen één voor één te bekijken, brachten ze in kaart hoe duizenden genen samenwerken in groepen, of netwerken, om te zien welke groepen het meest actief waren bij de ziekte. Vervolgens vergeleken ze deze ziektenetwerken met de veranderingen die optraden wanneer borstkankercellen werden behandeld met apigenine. Door de overlap te vinden tussen de genen die de kanker aansturen en de genen die door apigenine worden veranderd, brachten de onderzoekers een lange lijst met mogelijkheden terug tot slechts tien sleutelgenen. Deze tien genen bleken de centrale schakelaars te zijn die apigenine omzet om de groei van de kanker te stoppen.

De onderzoekers stopten niet bij computervoorspellingen. Ze namen deze tien kandidaat-genen en controleerden deze tegen echte wereldgegevens van duizenden patiënten om te zien of de patronen standhielden. Ze ontdekten dat in werkelijke borsttumoren negen van deze genen in veel hogere mate aanwezig waren dan in gezond weefsel, terwijl één gen aanzienlijk lager aanwezig was. Dit bevestigde dat deze genen inderelijk aan de ziekte gekoppeld waren. Om te begrijpen wat deze genen precies doen, keken het team naar hoe hun activiteit gerelateerd was aan de overleving van patiënten. De resultaten toonden een duidelijke connectie: patiënten met hoge niveaus van deze genen hadden de neiging een kortere overlevingstijd te hebben, wat suggereert dat deze genen een schadelijke rol spelen in het verloop van de ziekte. De studie onthulde ook dat deze genen interageren met het immuunsysteem van het lichaam, waardoor de kanker mogelijk kan ontsnappen aan de natuurlijke afweer van het lichaam.

Om erachter te komen hoe apigenine deze genen precies stopt, gebruikten de wetenschappers een methode genaamd moleculaire docking. Dit proces is als het proberen van verschillende sleutels in een slot om te zien welke het beste past. Ze bouwden een digitaal model van het apigenine-molecuul en testten dit tegen de driedimensionale vormen van de eiwitten die door de tien genen worden geproduceerd. De computersimulatie liet zien dat apigenine het meest nauw en veilig paste in drie specifieke eiwitten: IPO4, METTL1 en RRP9. Deze drie eiwitten werden geïdentificeerd als de meest waarschijnlijke doelwitten. De onderzoekers gingen vervolgens van het computerscherm naar het laboratorium om deze connectie te bewijzen. Ze kweekten borstkankercellen in een schaaltje en behandelden deze met apigenine. Naarmate de hoeveelheid apigenine toenam, stopten de cellen met groeien en stierven ze uiteindelijk af. Cruciaal was dat toen ze de niveaus van de drie doelwit-eiwitten maten, ze vonden dat apigenine de niveaus van deze eiwitten aanzienlijk deed dalen.

Om absoluut zeker te weten dat deze eiwitten de reden waren dat de kanker stopte met groeien, voerden de onderzoekers een laatste test uit. Ze dwongen de kankercellen om extra hoeveelheden van de drie doelwit-eiwitten te produceren, wat in feite een overbelasting van het systeem betekende. Wanneer ze apigenine toevoegden aan deze overbelaste cellen, werden de eiwitniveaus die door de drug waren onderdrukt, aanzienlijk hersteld, waardoor het remmende effect dat door apigenine werd opgewekt, effectief werd omgedraaid. Dit bewees dat de drug werkt door specifiek de activiteit van deze drie eiwitten omlaag te brengen. Als de eiwitten in hoge aantallen aanwezig zijn, wordt het vermogen van de drug om hen te onderdrukken tegengewerkt. Dit experiment bevestigde dat apigenine borstkanker bestrijdt door direct de niveaus van IPO4, METTL1 en RRP9 aan te pakken en te verlagen.

De studie keek ook naar het bredere beeld van hoe deze genen zich in het lichaam gedragen. De onderzoekers ontdekten dat de activiteit van deze genen wordt beïnvloed door chemische labels op het DNA, bekend als methylering, die fungeren als schakelaars die genen aan- of uitzetten. Bij borstkanker stonden deze schakelaars vaak onjuist ingesteld, waardoor de schadelijke genen actief bleven. De studie identificeerde duidelijke methyleringspatronen voor deze genen in tumorweefsel vergeleken met normaal weefsel, wat impliceert dat de epigenetische effecten van apigenine bij borstkanker verdere exploratie verdienen. Het team merkte ook op dat hoewel de resultaten in het laboratorium veelbelovend waren, de drug voor problemen staat voordat deze bij patiënten kan worden gebruikt. Apigenine wordt niet gemakkelijk door het lichaam opgenomen wanneer het oraal wordt ingenomen, en het blijft niet lang genoeg in het systeem. Dit betekent dat het simpelweg eten van voedingsmiddelen die rijk zijn aan apigenine mogelijk niet genoeg van de verbinding biedt om een gevestigde tumor te bestrijden, en toekomstig onderzoek zal manieren moeten vinden om het medicijn effectiever toe te dienen.

Dit onderzoek biedt een duidelijke kaart van hoe een natuurlijke verbinding interageert met de complexe machinerie van borstkanker. Door de tien sleutelgenen te identificeren en in te zoomen op de drie meest kritieke doelwitten, brengt de studie apigenine van een algemeen idee van een "natuurlijk middel" naar een specifiek agens met een gedefinieerd werkingsmechanisme. De bevindingen suggereren dat deze drie eiwitten essentieel zijn voor het overleven van de kanker en dat het blokkeren ervan een levensvatbare strategie voor behandeling is. Hoewel de weg van een laboratoriumontdekking naar een nieuw medicijn lang is en veel meer tests in dieren en mensen vereist, legt dit werk een solide fundament. Het laat zien dat door de specifieke genetische doelwitten te begrijpen, wetenschappers beter behandelingen kunnen ontwerpen die nauwkeuriger en potentieel minder toxisch zijn dan de huidige opties, wat een sprankje hoop biedt voor effectievere manieren om borstkanker in de toekomst te beheersen.