A Reproductive Stromal Cell Model Reveals Non-Canonical Foot-and-Mouth Disease Virus Tropism in Cattle

Mond-en-klauwzeuk is een beruchte vijand van het vee, in staat zich met een angstaanjagende snelheid te verspreiden door kuddes runderen, varkens en schapen. Het virus dat de ziekte veroorzaakt, bekend als FMDV, is een meester in invasie, maar wetenschappers geloofden lang dat het zich primair richt op de buitenste lagen van cellen die de huid en de interne organen bekleden, vergelijkbaar met een inbreker die het slot van een voordeur kraakt. Deze focus op oppervlaktecellen heeft ons begrip van hoe de ziekte zich door het lichaam van een dier beweegt, gevormd. Dieren zijn echter complexe ecosystemen, en onder die buitenste lagen ligt een netwerk van ondersteunende cellen, stromale cellen genoemd. Deze cellen fungeren als de steiger en de onderhoudsploeg voor weefsels, waarbij ze helpen bij het herstellen van schade en het reguleren van het immuunsysteem. Jarenlang werd aangenomen dat deze diepe ondersteunende cellen veilig waren voor het virus, maar nieuw onderzoek suggereert dat het virus veel veelzijdiger kan zijn dan voorheen gedacht, in staat om een voet aan de grond te krijgen op onverwachte plaatsen binnen het voortplantingsstelsel.

Een team van onderzoekers aan het Nationaal Instituut voor Landbouw- en Voedselonderzoek en Technologie in Spanje zette zich af om deze mogelijkheid te testen door nauwkeurig naar de reproductieve weefsels van runderen te kijken. Ze concentreerden zich op een specifiek type ondersteunende cel dat in de baarmoeder wordt gevonden, bekend als een mesenchymale stromale cel. Deze cellen zijn essentieel voor de gezondheid van de baarmoeder en voor de vroege stadia van de dracht, waarbij ze fungeren als een brug tussen de moeder en een ontwikkelende embryo. De wetenschappers namen verschillende lijnen van deze cellen, waarvan sommige werden gekweekt uit vroege embryo's en andere werden geoogst uit het baarmoederlichaam van volwassen koeien, en stelden ze bloot aan twee verschillende stammen van het mond-en-klauwzeukvirus. Ze wilden zien of het virus deze diepe ondersteunende cellen kon infecteren en, zo ja, hoe het daarin slaagde om binnen te dringen.

De resultaten onthulden een opvallend en onverwacht infectiepatroon. Wanneer de onderzoekers het virus introduceerden aan de diverse celculturen, bleven de meeste van hen volledig onaangetast en zagen er onder de microscoop gezond en onveranderd uit. Echter, één specifieke lijn van cellen, genomen uit het baarmoederlichaam en de naam eMSC-4H gegeven, reageerde heftig. Binnen een dag vertoonden deze cellen duidelijke tekenen van stress, waarbij ze rond werden en hun grip op het oppervlak waarop ze groeiden, verloren. Tegen de tweede dag had het virus uitgebreide schade veroorzaakt, waarbij de laag cellen op een manier werd vernietigd die net zo ernstig was als de schade gezien bij de standaard laboratoriumcellen die bekend staan als zeer vatbaar voor de ziekte. Dit was een belangrijke ontdekking omdat het bewees dat het virus niet alleen deze diepe ondersteunende cellen kon binnendringen, maar er ook succesvol in kon repliceren, waardoor het een enkele celsoort transformeerde in een fabriek voor nieuwe virusdeeltjes.

Om te begrijpen waarom alleen deze ene groep cellen slachtoffer werd terwijl zijn buren veilig bleven, onderzochten de wetenschappers de moleculaire instrumenten die de cellen gebruiken om met hun omgeving te interageren. Ze zochten naar specifieke receptoren, die fungeren als aanlegplaatsen op het celoppervlak die virussen gebruiken om zich te hechten en binnen te dringen. Ze ontdekten dat zowel de vatbare als de resistente cellen veel van dezelfde aanlegplaatsen deelden, inclusief een gemeenschappelijke receptor bekend als alfa-v-bèta-6. Dit betekende dat het hebben van deze receptor alleen niet voldoende was om een cel kwetsbaar te maken. Het cruciale verschil lag in een specifiek eiwit genaamd JMJD6, dat alleen in grote hoeveelheden aanwezig was in de vatbare baarmoedercellen. De onderzoekers ontdekten ook dat de resistente cellen dit eiwit geheel misten. Dit suggereert dat het virus een zeer specifieke combinatie van factoren nodig heeft om te slagen, en in het geval van deze baarmoedercellen lijkt de aanwezigheid van JMJD6 de ontbrekende schakel te zijn die het virus in staat stelt om zijn intrede te voltooien.

De onderzoeken stopten niet bij het identificeren van de juiste sleutels; het team wilde ook weten hoe het virus de deur ontgrendelde. Ze testten of het virus gebruikelijke routes gebruikte om de cel binnen te dringen, zoals die betrokken bij cholesterol in het celmembraan of de beweging van het interne skelet van de cel. Wanneer ze deze gangbare routes blokkeerden, slaagde het virus er nog steeds in om binnen te komen. Echter, wanneer ze een stof genaamd genisteïne gebruikten om een andere, minder gangbare route te blokkeren die betrokken is bij specifieke chemische signalen, werd de infectie aanzienlijk verminderd. Dit geeft aan dat het virus een unieke, niet-standaard route gebruikt om deze baarmoedercellen binnen te dringen, een route die rust op een specifiek type cellulaire opname die verschilt van de manier waarop het normaal gesproken huid- of darmcellen infecteert.

Deze bevindingen herschikken ons begrip van waar mond-en-klauwzeuk zich kan verschuilen en verspreiden binnen een geïnfecteerd dier. Het feit dat het virus kan repliceren in de baarmoederwand, een weefsel dat cruciaal is voor de voortplanting en immuunregulatie, roept nieuwe vragen op over hoe de ziekte persisteert en zich verspreidt. Het suggereert dat het virus een voet aan de grond kan krijgen in het voortplantingskanaal, waarbij het potentieel deze ondersteunende cellen kan gebruiken als een reservoir om te overleven of om naar nieuwe gastheren te bewegen. Hoewel de studie niet bewijst dat dit in levende dieren gebeurt, demonstreert het wel dat het virus de capaciteit hiertoe heeft. Door te onthullen dat het virus de gebruikelijke regels van infectie kan omzeilen om deze specifieke ondersteunende cellen te targeten, benadrukt het onderzoek de complexiteit van de strijd tussen virus en gastheer, en laat het zien dat de vijand in staat is zich aan te passen aan omgevingen die wetenschappers ooit als veilig beschouwden.