Synthetic cannabinoid JWH-018 increases α-Synuclein toxicity by ubiquitin-proteasome system impairment

Parkinson is een aandoening die langzaam de controle over het lichaam steelt, wat leidt tot trillingen, stijfheid en bewegingsproblemen. In het hart van deze ziekte ligt een specifiek eiwit genaamd alfa-synucleïne. In een gezonde hersenen helpt dit eiwit bij het beheren van de afgifte van chemische boodschappers tussen zenuwcellen. Echter, wanneer er iets misgaat, klonteren deze eiwitten samen tot plakkerige, misvormde massa's die de neuronen die ze juist zouden moeten ondersteunen, vergiftigen. De hersenen hebben ingebouwde schoonmaakploegen die ontworpen zijn om deze beschadigde eiwitten af te breken voordat ze schade veroorzaken. Een van de belangrijkste van deze ploegen is het ubiquitine-proteasoom-systeem, een moleculaire machine die fungeert als een recyclingcentrum dat defecte eiwitten identificeert en ze tot onschadelijke stukjes versnippert. Wanneer dit systeem faalt, hopen de toxische klonten zich op, wat leidt tot de dood van hersencellen en de progressie van de ziekte.

In de afgelopen jaren is er een nieuwe klasse drugs bekend geworden als synthetische cannabinoïden die op de recreatieve markt verschijnen. Dit zijn door mensen gemaakte chemicaliën die ontworend zijn om de effecten van natuurlijke cannabis na te bootsen, maar ze zijn vaak veel krachtiger en minder goed begrepen. Hoewel sommige mensen met Parkinson natuurlijke cannabisproducten gebruiken om symptomen zoals pijn of slapeloosheid te beheersen, blijft de langetermijnimpact van deze synthetische alternatieven op de delicate eiwit-opruimsystemen van de hersenen een mysterie. Onderzoekers zijn zich gaan afvragen of deze krachtige synthetische verbindingen onbedoeld de condities die ze soms worden gebruikt om te behandelen, kunnen verergeren, specifiek door de het vermogen van de hersenen te verstoren om toxische eiwitklonten op te ruimen.

Om deze mogelijkheid te onderzoeken, wendde een team wetenschappers zich tot een simpel maar krachtig model: de bakkerijgist. Hoewel gist een eencellige organisme is, deelt het veel van dezelfde fundamentele cellulaire machinerie als menselijke cellen, inclusief de systemen die het eiwitafval beheren. De onderzoekers hebben deze gistcellen genetisch gemanipuleerd om menselijk alfa-synucleïne te produceren, waardoor een levend laboratorium ontstond dat de eiwitophoping bij Parkinson nabootst. Vervolgens stelden ze deze cellen bloot aan JWH-018, een van de vroegste en meest voorkomende synthetische cannabinoïden, om te zien hoe de cellen zouden reageren. Het doel was om te bepalen of deze chemische stof de toxische eiwitklonten erger kon maken en, zo ja, hoe hij dat zou doen.

De resultaten onthulden een duidelijk en verontrustend patroon. Wanneer de gistcellen werden behandeld met JWH-018, nam de toxiciteit van het alfa-synucleïne-eiwit aanzienlijk toe. De cellen hadden moeite met groeien en hun uiteindelijke grootte was kleiner dan die van onbehandelde cellen. Onder een microscoop zagen de onderzoekers dat de behandelde cellen meer van de toxische eiwitklonten bevatten dan de onbehandelde cellen. Sterker nog, het aantal cellen dat deze zichtbare klonten bevatte, sprong van ongeveer 63 procent in de controlegroep naar bijna ont 79 procent in de groep die aan de chemische stof werd blootgesteld. Deze accumulatie suggereerde dat de cellen meer van het toxische eiwit produceerden of, waarschijnlijker, er niet snel genoeg van konden afkomen.

Om te begrijpen waarom het eiwit zich opbouwde, onderzocht het team de opruimmechanismen van de cel. Ze ontdekten dat JWH-018 specifiek het ubiquitine-proteasoom-systeem verlamde. Om dit te testen, gebruikten ze een speciale fluorescente marker die oplicht wanneer deze niet kan worden afgebroken door de recyclingmachine van de cel. In de met de synthetische cannabinoïde behandelde cellen hoopte deze marker zich op en gaf deze veel feller licht dan in onbehandelde cellen. Dit gaf aan dat de cellulaire recyclingmachine verstopt of vertraagd was, niet in staat om zijn werklast te verwerken. Als gevolg hiervan bleef het alfa-synucleïne-eiwit, dat versnipperd zou moeten worden, zich ophopen en vormde het toxische aggregaten. De studie vond ook dat de chemische stof de energiebalans van de cel verstoorde, waardoor de manier waarop de cellen energie produceerden en gebruikten veranderde, wat waarschijnlijk bijdroeg aan het falen van het opruimsysteem.

Interessant genoeg keken de onderzoekers ook naar een ander opruimpad genaamd autofagie, wat lijkt op een bulkverwijderingsdienst voor groter cellulair afval. Ze ontdekten dat JWH-018 de activiteit van dit systeem niet significant veranderde. Dit onderscheid is belangrijk omdat het de vinger direct legt op het proteasoom-systeem als het primaire slachtoffer van de chemische stof. De studie suggereert dat de synthetische cannabinoïde niet simpelweg de productie van het toxische eiwit verhoogt, maar eerder de cel verhindert om het op te ruimen. Deze blokkade leidt tot een gevaarlijke opbouw die, in een echt menselijk brein, de schade die bij Parkinson wordt gezien, zou kunnen versnellen.

De bevindingen bieden een nieuw perspectief op de risico's die gepaard gaan met synthetische cannabinoïden. Terwijl natuurlijke cannabisverbindingen in diermodellen enigszemeen veelbelovend zijn gebleken bij het verminderen van ontstekingen en het beschermen van zenuwcellen, lijken deze door mensen gemaakte alternatieven juist het tegenovergestelde effect te hebben op de cellulaire machinerie die verantwoordelijk is voor het gezond houden van neuronen. De studie beweert niet dat het gebruik van deze drugs bij iedereen Parkinson zal veroorzaken, maar het biedt een duidelijk biologisch mechanisme dat laat zien hoe ze het kenmerkende eiwit van de ziekte toxischer kunnen maken. Door het vermogen van de cel om zijn eigen afval op te ruimen te verzwakken, creëert JWH-018 een omgeving waarin neurodegeneratie kan gedijen. Dit onderzoek benadrukt de noodzaak van verder onderzoek naar hoe deze krachtige synthetische stoffen interageren met de complexe systemen die onze hersenen functioneel houden, en suggereert dat hun langdurige gebruik verborgen gevaren kan inhouden voor de neurologische gezondheid.