Exploring the mechanisms behind the impairment of bone marrow neutrophil and eosinophil adhesion and chemotaxis by Staphylococcal Enterotoxin B

Wanneer het lichaam een infectie tegemoet treedt, vertrouwt het op een snelle reactie van zijn immuunsysteem, specifiek een groep witte bloedcellen die granulocyten worden genoemd. Deze cellen, waartoe neutrofielen en eosinofielen behoren, fungeren als de eerste verdedigingslinie; ze haasten zich vanuit hun opslagplaatsen in het beenmerg naar de bloedbaan en vervolgens naar geïnfecteerde weefsels om indringers op te sporen. Voor het slagen van deze reis moeten deze cellen in staat zijn om aan de wanden van bloedvaten te plakken en te bewegen naar chemische signalen die hen naar de plek van de problemen leiden. Bepaalde bacteriën, zoals Staphylococcus aureus, hebben echter manieren ontwikkeld om dit proces te saboteren. Deze bacterie produceert krachtige toxines genaamd enterotoxines die een ernstige ontsteking en shock kunnen veroorzaken. Hoewel wetenschappers lang weten dat deze toxines chaos veroorzaken in het immuunsysteem, is het specifieke mechanisme waarmee ze de cellen die juist bedoeld zijn om de infectie te bestrijden verlammen, onduidelijk gebleven. Begrijpen hoe deze toxines het immuunleger uitschakelen is cruciaal, want als het lichaam zijn verdedigers niet kan mobiliseren, kan zelfs een behandelbare infectie uitmonden in een levensbedreigende toestand.

In een recente studie probeerden onderzoekers te ontdekken hoe Staphylococcal Enterotoxin B, of SEB, een van de krachtigste toxines geproduceerd door S. aureus, het bewegingsvermogen en het gedrag van neutrofielen en eosinofielen beïnvloedt. Werkend met beenmergcellen afkomstig van muizen, observeerde het team wat er gebeurde wanneer deze cellen werden blootgesteld aan het toxine. Onder normale omstandigheden, wanneer deze cellen een chemisch signaal ontvangen om te bewegen, worden ze actief, veranderen ze hun interne chemie en plakken ze stevig aan oppervlakken of migreren ze naar de bron van het signaal. De onderzoekers ontdekten dat wanneer de cellen met SEB werden behandeld, dit hele proces instortte. Het toxine verminderde aanzienlijk het vermogen van zowel neutrofielen als eosinofielen om aan de eiwitten te plakken die de bloedvaten bekleden en om te bewegen naar de chemische lokstoffen die hen normaal gesproken leiden. Deze beperking trad op, ook al waren de cellen nog aanwezig en levend; ze verloren simpelweg hun vermogen om effectieve verdedigers te zijn.

Om te begrijpen waarom dit gebeurde, keken de wetenschappers dieper naar de cellulaire veranderingen veroorzaakt door het toxine. Ze ontdekten dat wanneer de cellen werden gestimuleerd om te bewegen, de met SEB behandelde cellen een lagere toename van de interne calciumspiegels vertoonden in vergelijking met gezonde cellen. Calcium fungeert als een vitaal intern signaal dat een cel vertelt te bewegen of te plakken, en zonder deze noodzakelijke stijging blijft de cel traag. De onderzoekers merkten ook op dat het toxine een significante stijging veroorzaakte in een specifiek immuun-boodschapper genaamd interferon-gamma. Dit molecuul staat erom bekend het gedrag van cellen te beïnvloeden, en het team vermoedde dat dit de boosdoener achter de verlamming kon zijn. Om dit te testen, blokkeerden ze het MHC klasse II-eiwit op de cellen, en de schadelijke effecten van het toxine werden omgekeerd. De cellen herstelden hun vermogen om te plakken en te bewegen, wat suggereert dat het toxine werkt door een kettingreactie te triggeren: het veroorzaakt de afgifte van interferon-gamma, dat vervolgens MHC klasse II activeert, wat uiteindelijk de mobiliteit van de cel uitschakelt.

De studie sloot ook verschillende andere mogelijkheden uit die de mislukking hadden kunnen verklaren. De onderzoekers controleerden of het toxine simpelweg de instrumenten vernietigde die de cellen gebruiken om te bewegen, zoals de specifieke eiwitten op hun oppervlak die fungeren als grijphaken. Ze vonden dat deze eiwitten onveranderd bleven, wat betekende dat de cellen nog steeds over de uitrusting beschikten die ze nodig hadden, maar niet in staat waren deze te gebruiken. Bovendien beïnvloedde het toxine de capaciteit van de cellen om op eigen kracht te bewegen zonder signaal niet; het interfereerde specifiek met hun reactie op de chemische oproepen die hen naar een infectieplaats leiden. Het team mat ook de niveaus van andere chemische signalen in de omgeving rond de cellen. Ze vonden dat het toxine de niveaus van SDF1-α verhoogde, een stof die de neiging heeft cellen in het beenmerg vast te houden, terwijl het de niveaus van G-CSF verlaagde, een signaal dat hen normaal gesproken aanmoedigt het beenmerg te verlaten en de bloedbaan binnen te gaan. Dit suggereert dat SEB de cellen niet alleen verlamt, maar ook de omgeving verandert om hen te verhinderen het gevecht te bereiken.

Uiteindelijk onthult het onderzoek dat Staphylococcal Enterotoxin B de voetsoldaten van het immuunsysteem uitschakelt, niet door ze te doden, maar door hun interne communicatiesystemen te kapen. Door de afgifte van interferon-gamma te triggeren en MHC klasse II te activeren, voorkomt het toxine de noodzakelijke stijging van de interne calciumspiegels die vereist is voor beweging en adhesie bij stimulatie. Deze dubbele werking voorkomt dat de cellen het beenmerg verlaten en dat ze aan de wanden van bloedvaten plakken om infectieziekte weefsels binnen te gaan. De bevindingen bieden een duidelijke verklaring voor waarom patiënten met ernstige stafinfecties vaak moeite hebben om de bacteriën te klaren: hun immuuncellen worden effectief gevangen gehouden en tot zwijgen gebracht door de zeer toxines die de bacteriën produceren. Hoewel de studie met muïcellen werd uitgevoerd, bieden de beschreven mechanismen een concreet kader voor het begrijpen van hoe deze toxines de menselijke immuunrespons kunnen verstoren, waarbij ze een specifiek pad belichten dat kan worden aangepakt om de natuurlijke verdediging van het lichaam tijdens een infectie te herstellen.