Specialized macrophages link gut lymphoid follicles to Crohn’s disease granulomas

De menselijke darm is niet louter een buis voor vertering; het is het grootste immuunorgaan van het lichaam, een bruisend landschap waar het lichaam constant moet beslissen wat het verdraagt en wat het moet bestrijden. Om dit delicate evenwicht te beheren, is de darm bezaaid met kleine, georganiseerde eilanden van immuuncellen die geïsoleerde lymfoïde follikels worden genoemd. Denk aan deze als rustige trainingsgronden waar immuuncellen leren om onschadelijke voedseldeeltjes te onderscheiden van gevaarlijke indringers. In een gezonde staat helpen deze follikels om de vrede te bewaren. Echter, bij de ziekte van Crohn, een chronische en vaak invaliderende aandoening, wordt deze vrede verstoord. Het immuunsysteem gaat in overdrive en creëert grote, destructieve ophopingen van ontsteking die granulomen worden genoemd. Deze granulomen zijn een kenmerk van de ziekte en signaleren vaak een ernstiger verloop dat kan leiden tot chirurgie, maar wetenschappers worstelen al lang met de vraag hoe ze precies ontstaan of waarom ze er zo uitzien.

Een nieuwe studie door onderzoekers in Barcelona heeft de lagen van dit mysterie blootgelegd door naar het darmweefsel te kijken met ongekende precisie. Door geavanceerde mappingtechnieken te combineren die laten zien waar cellen zich bevinden met genetische analyse die onthult wat die cellen doen, ontdekte het team dat deze destructieve granulomen niet zoma vanzelf verschijnen. In plaats daarvan lijken ze te evolueren uit precies dezelfde lymfoïde follikels die de darm normaal gesproken gezond houden. De onderzoekers ontdekten dat in de ziekte van Crohn de signalen die normaal gesproken deze rustige trainingsgronden in stand houden, worden gekaapt door ontsteking, waardoor ze worden getransformeerd in de chaotische, littekenvormende structuren die bij ernstige ziekte worden gezien.

Het team begon met het onderzoeken van weefselmonsters van gezonde individuen en patiënten met de ziekte van Crohn, waarbij gebruik werd gemaakt van een methode die het mogelijk maakt om de exacte locatie van elk celtype binnen het weefsel te zien. Ze identificeerden duidelijke buurten van cellen, vergelijkbaar met verschillende districten in een stad. In gezond weefsel vonden ze de verwachte lymfoïde follikels, bevolkt door immuuncellen die samenwerken. In het zieke weefsel vonden ze deze zelfde follikels, maar ook de duidelijke, dichte clusters van granulomen. Door de twee te vergelijken, realiseerden zij zich dat de granulomen een opvallende architecturale gelijkenis deelden met de lymfoïde follikels, wat suggereert dat het ziekteproces bestaande structuren hergebruikt in plaats van nieuwe structuren vanaf nul op te bouwen.

De meest significante ontdekking lag in de specifieke typen immuuncellen, bekend als macrofagen, die deze gebieden bevolken. Macrofagen zijn de schoonmaakploeg en eerste responders van het lichaam, maar de studie onthulde dat ze niet allemaal hetzelfde zijn. De onderzoekers identificeerden een voorheen onbekend type macrofaag dat een specifiek eiwit genaamd PLA2G2D tot expressie brengt. Deze cellen waren overvloedig aanwezig in de gezonde lymfoïde follikels en werden ook gevonden aan de randen van de granulomen bij de ziekte van Crohn. Ze fungeren als een brug, die de normale immuuntrainingsgronden verbindt met de staat van de ziekte. In contrast hiermee werd een ander type macrofaag, dat een eiwit genaamd SPP1 produceert, exclusief gevonden in de diepe kernen van de granulomen. Deze SPP1-cellen leken te worden aangestuurd door andere signalen, zoals lage zuurstofniveaus, en waren nauw geassocieerd met cellen die littekenweefsel opbouwen, wat verklaart waarom granulomen vaak leiden tot fibrose en littekenvorming.

Om te begrijpen wat deze cellen ertoe aanzet hun gedrag te veranderen, testten de onderzoekers in het laboratorium hoe ze reageerden op verschillende chemische signalen. Ze vonden dat de PLA2G2D-macrofagen, die normaal gesproken in de lymfoïde follikels worden gevonden, worden geïnduceerd door signalen die helpen bij het organiseren van immuunweefsel, zoals lymfotoxine en LIGHT. Echter, wanneer deze zelfde cellen worden blootgesteld aan tumornecrosefactor, een sleutelsignaal voor ontsteking, veranderen ze van functie. Ze beginnen een chemische stof genaamd CXCL9 te produceren, die werkt als een baken dat andere immuuncellen naar de plek van de ontsteking lokt. Dit suggereert dat het granuloom ontstaat wanneer de signalen die de lymfoïde follikels normaal gesproken georganiseerd houden, worden overspoeld door ontstekingsprikkels, waardoor de cellen overgaan van een onderhoudsrol naar een agressieve, rekruterende rol.

De studie verduidelijkte ook waarom deze twee typen macrofagen in verschillende delen van het granuloom terechtkomen. De PLA2G2D-cellen, gedreven door ontstekingssignalen, vestigen zich aan de periferie en verzamelen andere immuuncellen. Ondertussen nemen de SPP1-cellen, gedreven door lage zuurstofniveaus en andere stresssignalen, hun intrek in het centrum, waar ze interageren met fibroblasten om het verharden en littekenvorming van het weefsel te bevorderen. Deze ruimtelijke scheiding creëert een hoogst georganiseerde, zij het pathologische, structuur. De onderzoekers bevestigden deze bevindingen door naar daadwerkelijk patiëntweefsel te kijken, waarbij zij de PLA2G2D-cellen rond de granulomen konden zien en de SPP1-cellen diep in de granulomen begraven, vaak naast de littekenvormende cellen.

Dit werk biedt een nieuw model voor het begrijpen van de ziekte van Crohn, waarbij wordt gesuggereerd dat de ernstige granulomen die bij patiënten worden gezien, geen willekeurige ongelukken zijn, maar het resultaat zijn van een specifieke transformatie van de natuurlijke immuunstructuren van de darm. De studie geeft aan dat het ziekteproces de eigen lymfoïde follikels van het lichaam toeëigent, waarbij de normale organisatie wordt verdraaid tot een plek van chronische ontsteking en littekenvorming. Hoewel de onderzoekers opmerken dat hun bevindingen gebaseerd zijn op een specifieke set monsters en verdere validatie in grotere groepen vereisen, wijst het bewijs sterk op een mechanisme waarbij onderscheidende chemische signalen het lot van macrofagen bepalen, wat bepaalt of ze deel uitmaken van een gezonde immuunverdediging of de architecten worden van destructieve granulomen. Door deze cellulaire buurten en de signalen die hen aansturen in kaart te brengen, biedt de studie een duidelijker beeld van de architectuur van de ziekte, wat potentieel de deur opent naar therapieën die de specifieke signalen kunnen onderbreken die een beschermende immuunrespons veranderen in een beschadigende een.