Targeted inhibition of OTUD7B enhances therapeutic sensitivity in KRAS- mutant pancreatic ductal adenocarcinoma by promoting ubiquitination of DHODH

Pancreaskanker (ductaal adenocarcinoom van de pancreas) is een bijzonder hardnekkige vorm van kanker, bekend om zijn vermogen om stand te houden tegen standaardbehandelingen en zijn neiging om pas gediagnosticeerd te worden nadat het is uitgezaaid. Een belangrijke reden voor deze resistentie ligt in een specifieke genetische verandering die wordt gevonden in meer dan negentig procent van deze tumoren: een mutatie in een gen genaamd KRAS. Deze mutatie werkt als een vastgelopen schakelaar, die de kankercellen constant het signaal geeft om te groeien en te overleven. Omdat deze mutatie zo algemeen is, hebben wetenschappers lang gezocht naar een manier om dat overlevingssignaal in een zwakte te veranderen. Een veelbelovende weg betreft een type celsterfte genaamd ferroptose. In tegen tegenover de meer bekende vormen van celsterfte waar tumoren vaak aan ontsnappen, is ferroptose een proces dat wordt gedreven door ijzer en de opbouw van schadelijke vetten binnen het celmembraan, wat uiteindelijk leidt tot het openbarsten van de cel. Hoewel kankercellen met de KRAS-mutatie in een reageerbuis eigenlijk vrij gevoelig zijn voor dit proces, hebben ze geavanceerde interne verdedigingsmechanismen ontwikkeld om dit in het lichaam te blokkeren, waardoor ze kunnen overleven en blijven groeien.

Een team van onderzoekers zette zich in om de specifieke moleculaire schild te vinden die deze KRAS-gemuteerde pancreaskankercellen beschermt tegen ferroptose. Ze begonnen door te kijken naar de genetische verschillen tussen kankercellen met de KRAS-mutatie en cellen zonder die mutatie. Met behulp van een krachtig screeningsinstrument dat duizenden genen tegelijk kan testen, zochten ze naar de specifieke genen die, wanneer ze worden verwijderd, de kankercellen kwetsbaar zouden maken voor een medicijn genaamd erastine, dat bekend staat om het triggeren van ferroptose. De screening onthulde een duidelijk patroon: een gen genaamd OTUD7B was essentieel voor het overleven van de gemuteerde cellen. Wanneer de onderzoekers dit gen verwijderden, verloren de kankercellen hun vermogen om zich te verdedigen tegen de door ijzer gedreven aanval en stierven ze veel gemakkelijker. In contrast hiermee had het verwijderen van dit gen weinig effect op kankercellen zonder de KRAS-mutatie, wat suggereert dat deze kwetsbaarheid specifiek is voor het gemuteerde type tumor.

Verder onderzoek toonde aan dat de KRAS-mutatie zelf verantwoordelijk is voor het opvoeren van de productie van OTUD7B. De mutatie activeert een signaalmolecuul genaamd STAT3, dat vervolgens naar de kern van de cel reist en het DNA de instructie geeft om meer van het OTUD7B-eiwit te maken. Dit eiwit fungeert als een bewaker voor een ander cruciaal eiwit binnen de cel genaamd DHODH. DHODH is onderdeel van de mitochondriale energiecentrale van de cel en speelt een sleutelrol bij het voorkomen van de opbouw van toxische vetten die leiden tot ferroptose. Onder normale omstandigheden markeert het kwaliteitscontrolesysteem van de cel DHODH voor vernietiging door kleine moleculaire labels eraan te bevestigen. Echter, OTUD7B werkt als een paar moleculaire scharen, die deze labels afknippen en DHODH stabiel en actief houden. Door DHODH te beschermen, ontwapent OTUD7B effectief de ferroptose-verdediging, waardoor de kanker kan gedijen.

Om te testen of het blokkeren van dit pad de ziekte kon behandelen, ontwikkelden de onderzoekers een gespecialiseerd molecuul dat ontworpen is om het OTUD7B-gen te verzwijgen. Wanneer zij dit molecuul gebruikten om de OTOD7B-niveaus in de kankercellen te verlagen, werden de beschermende labels op DHODH niet langer verwijderd, wat leidde tot de afbraak van het eiwit. Zonder DHODH kon de cel de accumulatie van toxische vetten en ijzer niet langer stoppen. Wanneer deze verzwakte cellen werden blootgesteld aan erastine, ondergingen ze ferroptose en stierven ze. De onderzoekers bevestigden dit mechanisme door aan te tonen dat de celsterfte specifiek ferroptose was, aangezien dit gestopt kon worden door medicijnen die ferroptose blokkeren, maar niet door medicijnen die andere soorten celsterfte blokkeren.

De studie verplaatste zich vervolgens naar levende modellen om te zien of deze aanpak zou werken in een complex biologisch systeem. In muizen die van nature pancreaskanker ontwikkelden als gevolg van de KRAS-mutatie, gebruikten de onderzoekers een virale vector om de OTUD7B-niveaus binnen de tumoren te verlagen. Hoewel het verlagen van OTUD7B alleen de groei van de tumoren niet stopte, maakte het de tumoren zeer gevoelig voor de behandeling met erastine. Muizen die zowel de gen-verzwijging als het medicijn ontvingen, zagen hun tumoren aanzienlijk krimpen en leefden langer dan muizen die alleen met het medicijn werden behandeld. De onderzoekers testten ook een andere strategie, waarbij de OTUD7B-verzwijging werd gecombineerd met een immunotherapie-medicijn dat het immuunsysteem helpt de kanker te herkennen en aan te vallen. Deze combinatie was nog effectiever, wat leidde tot een dramatische afname van de tumoromvang en een significante toename van het aantal immuuncellen die de tumor infiltreerden. De resultaten suggereren dat door het OTUD7B-schild te verwijderen, de kankercellen niet alleen kwetsbaar worden voor directe chemische aanvallen, maar ook zichtbaar worden voor de eigen immuunverdediging van het lichaam.

Deze bevindingen brengen een duidelijke keten van gebeurtenissen in kaart: de KRAS-mutatie drijft de productie van OTUD7B aan, wat op zijn beurt het eiwit DHODH beschermt, waardoor de kanker resistent is tegen ferroptose. Door zich op OTUD7B te richten, kunnen wetenschappers deze keten verbreken, waardoor de kankercellen gedwongen worden tot ferroptose en ze gevoeliger worden voor zowel medicamenteuze therapie als immunotherapie. Hoewel de studie werd uitgevoerd in laboratoriumcellen en muismodellen, bieden de resultaten een sterke basis voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen die specifiek gericht zijn op de unieke biologie van KRAS-gemuteerde pancreaskanker, wat een potentieel pad biedt voor een ziekte waar momenteel zeer weinig effectieve opties voor bestaan.