Pharmacological and Transcriptomic Exploration of β2-Adrenergic Receptor-Gα15 Signaling in THP-1-Derived Macrophages

Het menselijk hart is een onvermoeibare motor, maar wanneer het te lijden heeft onder een ernstige blessure zoals een hartaanval, kan de eigen noodrespons van het lichaam soms onderdeel van het probleem worden. Na een hartaanval overspoelt het zenuwstelsel het hart met chemische signalen om het te laten blijven kloppen, maar deze signalen kunnen het hartspierweefsel uiteindelijk ook uitputten, wat leidt tot chronisch falen. Decennialang hebben artsen dit behandeld door medicijnen te gebruiken die deze signalen blokkeren, waardoor het hart effectief wordt vertraagd om het te beschermen. Recent wetenschappelijk onderzoek heeft echter een complexer beeld onthuld: hoewel deze signalen schadelijk zijn voor het hartspierweefsel zelf, kunnen ze nuttig zijn voor de immuuncellen die binnenvallen om de schade op te ruimen en het herstelproces te beginnen. Specifiek fungeert een bepaald type immuuncel, een macrofaag, als een schoonmaker en een bouwer, die dood weefsel opruimen en de basis leggen voor genezing. De vraag waar onderzoekers zich aan hebben gewijd, is of de chemische signalen die het hartspierweefsel beschadigen, deze reparatieteams eigenlijk op een gunstige manier kunnen sturen, en zo ja, hoe die signalen binnen de immuuncellen werken.

Een team van onderzoekers aan de University of Utah zette zich scharpe om deze mogelijkheid te verkennen door te kijken naar een specifieke receptor, een eiwit op het oppervlak van cellen dat fungeert als een schakelaar voor chemische boodschappen. Deze receptor, bekend als de bèta-2-adrenerge receptor, is beroemd om zijn rol in het hart, maar komt ook voor op immuuncellen. De wetenschappers wilden zien of deze receptor twee verschillende soorten berichten tegelijkertijd kon versturen: één die een bekend pad volgt en een andere die een minder bekende route neemt. Ze richtten zich op een specifiek type immuuncel dat in een laboratorium werd gekweekt, afgeleid van een menselijke leukemiecellijn, die zich gedraagt als een macrofaag. Door deze cellen te gebruiken, konden ze testen hoe verschillende medicijnen, inclusief veelvoorkomende hartmedicatie, de interne machinerie van de immuuncel beïnvloedden zonder de complexiteit van een heel levend organisme.

De onderzoekers begonnen met het testen van hoe verschillende medicijnen de receptor activeerden. Ze gebruikten een gevoelige methode waarmee ze de receptor twee verschillende interne routes tegelijkertijd konden zien inschakelen. Eén route is de klassieke route, die betrokken is bij een eiwit genaamd G-alfa-s, dat bekend staat om het verhogen van een molecuul genaamd cAMP, wat fungeert als een algemeen alarmsignaal. De andere route betreft een eiwit genaamd G-alfa-15, dat alleen in bloedcellen wordt gevonden en een andere reeks reacties triggert waarbij calcium betrokken is. Het team kwam erachter dat verschillende medicijnen die bedoeld zijn om deze receptor te stimuleren, verrassend goed waren in het activeren van de G-alfa-15-route vergeleken met de klassieke G-alfa-s-route. Sterker nog, sommige van deze medicijnen waren minstens tien keer krachtiger in het activeren van de bloedcel-specifieke route. Ze testten ook veelvoorkomende hartmedicijnen die bekend staan als bètablokkers, die ontworpen zijn om deze receptoren uit te schakelen. Ze ontdekten dat deze blokkers niet beide routes even effectief uitschakelden; sommige waren veel beter in het blokkeren van de ene route dan de andere, wat suggereert dat de medicijnen die we gebruiken bij hartfalen andere effecten kunnen hebben op immuuncellen dan op het hartspierweefsel.

Om te begrijpen wat deze verschillende signalen betekenden voor de immuuncel, gingen de onderzoekers van het observeren van de schakelaars naar het lezen van de instructiehandleiding van de cel. Ze behandelden de immuuncellen met een medicijn dat de receptor activeert en gebruikten vervolgens een techniek om specifieke delen van de cellulaire machinerie te dempen. Ze creëerden twee groepen cellen: één waarbij de klassieke G-alfa-s-route werd uitgeschakeld, en een andere waarbij de bloedcel-specifieke G-alfa-15-route werd uitgeschakeld. Door de genetische activiteit van deze cellen te vergelijken met normale cellen, konden ze zien welke genen werden ingeschakeld of uitgeschakeld door elk specifiek signaal. De resultaten toonden aan dat de twee routes verschillende sets genen aansturen. Wanneer de klassieke route werd geblokkeerd, vertoonden de cellen een genetisch profiel dat meer leek op een staat van hoge alertheid en ontsteking. In tegen geval vertoonden de cellen, wanneer de bloedcel-specifieke route werd geblokkeerd, een verlies van de genetische signatuur die geassocieerd is met reparatie en genezing.

De studie onderzocht ook hoe deze cellen reageerden op het medicijn clenbuterol, een stof die bekend staat om het activeren van de bèta-2-receptor. Wanneer de cellen met dit medicijn werden behandeld, verschoof hun genetische profiel naar een staat die typisch geassocieerd wordt met ontsteking, maar het vertoonde ook tekenen van reparatie-gerelateerde activiteit. Wanneer de onderzoekers de klassieke route blokkeerden, werden de ontstekingssignalen zelfs sterker. Echter, wanneer zij de bloedcel-specifieke route blokkeerden, verloren de cellen het vermogen om tekenen van weefselherstel te vertonen. Dit suggereert dat de receptor werkt als een tweezijdige radio, die één bericht stuurt dat ontsteking aanjaagt en een ander dat genezing bevordert, en dat de balans tussen deze twee afhangt van welke interne route actief is. De onderzoekers merkten op dat hoewel deze bevindingen veelbelovend zijn, ze gebaseerd zijn op cellen in een schaaltje en een startpunt vormen voor het begrijpen van hoe deze signalen werken in een levend organisme, in plaats van een definitief bewijs van hoe het hart geneest bij een levend persoon.

De implicaties van deze bevindingen zijn dat de medicijnen die we gebruiken bij hartziekten meer doen dan alleen het hart te vertragen; ze veranderen mogelijk subtiel hoe het immuunsysteem het hart repareert. Als een medicijn het herstelpad meer blokkeert dan het ontstekingspad, zou het onbedoeld het herstel kunnen vertragen. Omgekeeld, als een medicijn zo ontworpen kan worden dat het de voorkeur geeft aan het herstelpad, zou het de hartfunctie na een letsel sneller kunnen laten herstellen. De onderzoekers concludeerden dat de bèta-2-receptor in immuuncellen in staat is om onderscheidende berichten te sturen via verschillende interne routes, en dat het begrijpen van deze afzonderlijke kanalen kan leiden tot betere behandelingen die het hart beschermen zonder het natuurlijke vermogen om te genezen te hinderen. Dit werk opent een nieuwe deur naar het begrijpen van hoe het zenuwstelsel en het immuunsysteem met elkaar communiceren tijdens de kritieke periode na een hartaanval.