IL-6–dependent neuroimmune signalling is a key contributor to neuronal hyperexcitability and seizures in HSV encephalitis

Wanneer de hersenen worden aangevallen door een virus, haast het immuunsysteem van het lichaam zich naar de plek om de indringer te bestrijden. Deze reactie is meestal een goede zaak, maar soms kunnen de chemische stoffen die worden vrijgegeven om de infectie te klaren, per ongeluk het elektrische systeem van de hersenen veranderen in een chaotische storm. In een aandoening genaamd herpes simplex encefalitis reist een veelvoorkomend virus dat koortslip veroorzaakt naar de hersenen en daar ernstige ontsteking veroorzaakt. Voor veel patiënten die de initiële infectie overleven, is de meest gevaarlijke directe dreiging niet het virus zelf, maar de epileptische aanvallen die volgen. Deze aanvallen vinden plaats omdat hersencellen hyperactief worden en ongecontroleerd elektrische signalen afvuren, wat vaak leidt tot permanente schade of de dood. Hoewel artsen al lang weten dat ontsteking een rol speelt bij deze aanvallen, is de specifieke keten van gebeurtenissen die een rustige hersencel verandert in een hectische, een mysterie gebleven. Het begrijpen van dit mechanisme is cruciaal, want als wetenschappers de exacte chemische schakelaar kunnen aanwijzen die de hersenen in een overdrive zet, kunnen ze de aanvallen mogelijk stoppen voordat ze onherstelbare schade aanrichten.

Een team van onderzoekers aan de Universiteit van Liverpool en hun collega's hebben dit pad nu getraceerd en een specifieke immuunsignaal geïdentificeerd als de primaire boosdoener achter de elektrische chaos. Gebruikmakend van een geavanceerd laboratoriummodel waarin menselijke hersencellen uit stamcellen worden gekweekt, observeerden de wetenschappers wat er gebeurde toen zij het herpesvirus introduceerden. Ze ontdekten dat de hersencellen binnen enkele uren na infectie veel vaker elektrische signalen begonnen af te vuren in een gesynchroniseerd, chaotisch patroon, nog voordat de cellen begonnen te sterven. Deze vroege toename in activiteit suggereerde dat het virus niet alleen cellen doodt, maar ook actief de manier waarop ze communiceren herprogrammeert. Om de oorzaak te vinden, onderzochten de onderzoekers de soep van chemicaliën rondom de geïnfecteerde cellen en ontdekten zij een sterke link tussen het niveau van een specifiek immuunboodschapper, genaamd interleukine-6, en de intensiteit van de elektrische stormen.

De studie bevestigde dat deze boodschapper, interleukine-6, niet slechts een toeschouwer was maar een drijfveer van het probleem. Wanneer de onderzoekers extra interleukine-6 toevoegden aan gezonde hersencellen, begonnen die cellen onmiddellijk erratisch te vuren, waarbij ze de aanvallen nabootsten die bij patiënten worden gezien. Omgekeerd, wanneer zij de capaciteit van de cellen om dit signaal te ontvangen blokkeerden, stopte het chaotische vuren. Dit gold zelfs wanneer de cellen geïnfecteerd waren met het virus; het blokkeren van het signaal voorkwam de hyperactiviteit, wat suggereert dat de immuunreactie zelf de trigger voor de aanvallen was. De onderzoekers keken ook naar de genetische instructies binnen de geïnfecteerde cellen en ontdekten dat het virus ervoor zorgde dat de productie van een specifiek eiwit, dat normaal gesproken fungeert als een rem op de elektrische activiteit, werd verlaagd. Dit remmechanisme faalde omdat het immuunsignaal de capaciteit van de cel om dit te behouden, verstoorde.

Om te waarborgen dat deze bevindingen van toepassing waren op echte patiënten, onderzocht het team vloeistofmonsters van mensen die waren opgenomen in het ziekenhuis met de herseninfectie. Zij vonden dat patiënten die aanvallen ervoeren, aanzienlijk hogere niveaus van deze zelfde immuunboodschapper in hun hersenvocht hadden vergeleken met patiënten die dat niet hadden. De onderzoekers testten hun theorie ook in een muismodel van de ziekte, waarbij zij bevestigden dat de hersencellen zelf het signaal produceren en er gevoeliger voor worden tijdens de infectie. Het werk suggereert een duidelijke opeenvolging van gebeurtenissen: het virus infecteert de hersenen, de hersencellen laten een waarschuwingssignaal vrij, en dat signaal verwijdert per ongeluk de remmen op het elektrische systeem van de hersenen, wat leidt tot aanvallen.

Misschien wel het belangrijkste is dat de studie wijst op een mogelijke manier om in te grijpen. De onderzoekers testten een medicijn dat de receptor voor deze immuunboodschapper blokkeert, een behandeling die al bij mensen voor andere aandoeningen wordt gebruikt. Wanneer zij deze blokker gaven aan de geïnfecteerde hersencellen, voorkwam het succesvol het ontstaan van de aanvallen, zelfs terwijl het virus nog aanwezig was en de cellen nog steeds stierven. Dit geeft aan dat de aanvallen een apart, behandelbaar probleem zijn dat wordt gedreven door het eigen verdedigingssysteem van het lichaam, in plaats van een onvermijdelijk gevolg van de virale infectie zelf. Hoewel er meer onderzoek nodig is om te zien of deze aanpak werkt bij menselijke patiënten, biedt de studie een concreet doelwit voor nieuwe therapieën. In plaats van alleen het virus te bestrijden, zouden artsen op een dag de immuunreactie kunnen kalmeren, waardoor de elektrische signalen van de hersenen stabiel blijven en de verwoestende aanvallen die vaak op deze infectie volgen, worden voorkomen.