Can Leukocyte Glucose Consumption Explain the HbA1c Reduction After BCG Vaccination in Long-Standing Type 1 Diabetes? A Quantitative Plausibility Analysis

Type 1 diabetes is een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk de cellen vernietigt die insuline produceren, waardoor de bloedsuikerspiegels gevaarlijk hoog blijven. Decennialang heeft het beheer van deze ziekte geleid tot het vervangen van die ontbrekende insuline, maar onderzoekers zoeken al lang naar manieren om het lichaam zelf het suikergehalte te laten reguleren of om de noodzaak voor externe doses te verminderen. Een intrigerende onderzoeksrichting betreft het Bacillus Calmette-Guérin, of BCG-vaccin. Dit vaccin, oorspronkelijk ontwikkeld om tuberculose te voorkomen, heeft onverwachte bijwerkingen getoond bij sommige mensen met langdurige type 1 diabetes, wat leidde tot een aanzienlijke daling van hun gemiddelde bloedsuikerspiegel over meerdere jaren. Wetenschappers hebben een specifieke reden voorgesteld voor deze daling: zij geloven dat het vaccin het lichaam's witte bloedcellen herprogrammeert, waardoor ze veel meer glucose consumeren dan normaal. Als deze cellen werken als een enorme spons die suiker uit de bloedbaan opzuigt, zouden ze theoretisch kunnen verklaren waarom de bloedsuikerspiegels dalen zonder de noodzaak van extra insuline. Echter, voor dit idee om stand te houden, zou het immuunsysteem in staat moeten zijn om een overweldigende hoeveelheid suiker te consumeren, een hoeveelheid die nooit is berekend tegenover de werkelijke omvang en energiebehoeften van het menselijke immuunsysteem.

Een team van onderzoekers zette zich in om te testen of deze biologische verklaring op grote schaal zou kunnen werken. Ze voerden geen nieuw klinisch onderzoek uit bij patiënten; in plaats daarvan bouwden ze een geavanceerde computersimulatie om de cijfers af te wegen. Hun doel was om twee dingen te vergelijken: de hoeveelheid extra suiker die het lichaam zou moeten verliezen om de verbeteringen gezien in de BCG-vaccintests te evenaren, en de maximale hoeveelheid suiker die het immuunsysteem mogelijk zou kunnen consumeren als de cellen op hun absolute limiet werkten. De onderzoekers begonnen met de bekende resultaten uit eerdere studies, waar patiënten een daling van tien procent in hun bloedsuikermarkers zagen na drie jaar en achttien procent na vier jaar. Zij vertaalden deze percentages naar de werkelijke hoeveelheid suiker die elke minuut uit de bloedbaan zou moeten verdwijnen om een dergelijke verandering te veroorzaken. Deze berekening toonde aan dat het lichaam ergens tussen ongeveer zes en bijna veertig milligram glucose per minuut zou moeten afvoeren, afhankelijk van hoe de natuurlijke suikerverwerking van het lichaam werkt.

Vervolgens schatten de onderzoekers de capaciteit van het immuunsysteem om als die suikersink te fungeren. Ze berekenden het totale gewicht van de immuuncellen in een gemiddelde volwassene en bepaalden hoeveel glucose die cellen normaal gesproken gebruiken om simpelweg in leven te blijven. Daarna modelleerden ze wat er zou gebeuren als deze cellen "hergeprogrammeerd" zouden worden om suiker veel sneller te verbranden, vergelijkbaar met hoe een automotor harder draait wanneer deze wordt gepusht. Ze testten drie verschillende scenario's om te zien hoeveel van het immuunsysteem zou moeten veranderen. In het eerste scenario waren alleen de T-cellen, een specif kind van een wit bloedcel, hergeprogrammeerd. In het tweede scenario werd een bredere groep, de myeloïde lijn genoemd, beïnvloed. In het derde en meest extreme scenario werd aangenomen dat het gehele immuunsysteem hergeprogrammeerd was. De simulatie werd honderdduizenden keren uitgevoerd, waarbij verschillende mogelijke waarden werden gemengd voor hoe snel cellen suiker verbranden en hoeveel van het immuunsysteem daadwerkelijk betrokken is, om te zien of de honger van het immuunsysteem naar suiker ooit de behoefte van het lichaam om het suikergehalte te verlagen zou kunnen evenaren.

De resultaten van deze enorme berekening waren onthullend. Wanneer de onderzoekers naar het scenario keken waarin alleen de T-cellen hergeprogrammeerd waren, was het vermogen van het immuunsysteem om suiker te consumeren volkomen ontoereikend; de capaciteit was slechts ongeveer 0,6% van wat vereist was. Zelfs toen ze het scenario uitbreidden om de myeloïde lijn in te sluiten, kon het immuunsysteem nog steeds niet genoeg suiker consumeren om de waargenomen dalingen in de bloedsuikerspiegel te verklaren; het voldeed slechts in 5,7% van de simulaties voor de grotere reductie van 18%. De enige keer dat de cijfers dicht in de buurt kwamen van het matchen, was in het meest extreme geval, waarbij het gehele immuunsysteem hergeprogrammeerd was en de natuurlijke suikerverwerking van het lichaam als zeer efficiënt werd aangenomen. Zelfs toen had het immuunsysteem slechts genoeg capaciteit om de suikerdaling te verklaren in ongeveer de helft van de simulaties voor de kleinere reductie van 10%, maar slechts in 28% voor de grotere reductie van 18%. Wanneer de onderzoekers de aannames minder gunstig aanpasten, daalde de waarschijnlijkheid dat het immuunsysteem de enige oorzaak was naar bijna nul.

De studie concludeert dat hoewel het vaccin duidelijk veranderingen teweegbrengt in hoe immuuncellen energie gebruiken, het zeer onwaarschijnlijk is dat deze verhoogde suikerconsumptie de belangrijkste reden is voor de daling van de bloedsuikerspiegels bij patiënten. Het immuunsysteem heeft simpelweg niet genoeg massa of metabole kracht om te fungeren als de primaire motor voor een dergelijke dramatische verlaging van de bloedsuikerspiegel. De onderzoekers suggereren dat het vaccin waarschijnlijk via een complexere, indirecte weg werkt, bijvoorbeeld door te veranderen in hoe de lever of andere organen met suiker omgaan, of door de gevoeligheid van het lichaam voor insuline te veranderen, in plaats van door witte bloedcellen die direct de suiker eten. Dit betekent niet dat het vaccin ineffectief is of dat de biologische veranderingen niet echt zijn; het betekent simpelweg dat het specifieke idee van witte bloedcellen die als een gigantische suikerspons fungeren, niet een plausibele verklaring is voor de klinische resultaten. Het ware mechanisme blijft een mysterie, maar deze analyse heeft één populaire theorie uitgesloten, waardoor toekomstige wetenschappers worden gestuurd om elders naar het antwoord te zoeken.