Acute lethality and stress-responsive phenotypes differ among three Acinetobacter baumannii strains: phenotypic, genomic and transcriptomic analyses

In de wereld van infectieziekten zijn niet alle bacteriën van dezelfde soort gelijk aan elkaar. Stel je een menigte mensen voor die allemaal dezelfde achternaam delen; hoewel ze van een afstandje misschien op elkaar lijken, kunnen hun persoonlijkheden, sterktes en zwaktes enorm verschillen. Dit geldt ook voor Acinetobacter baumannii, een bacterie die een grote zorg is geworden in ziekenhuizen wereldwijd. Het is een opportunistische pathogeen, wat betekent dat het wacht op een kans om toe te slaan, vaak door patiënten aan te vallen die al verzwakt zijn, zoals mensen aan beademingsapparatuur of met open wonden. Wat deze bacterie bijzonder gevaarlijk maakt, is haar vermogen om resistent te zijn tegen veel veelvoorkomende antibiotica, waardoor ze de reputatie van een "superbug" heeft gekregen. Wetenschappers weten al lang dat verschillende stammen van deze bacterie verschillend gedrag vertonen in het laboratorium, maar de regels die deze verschillen beheersen, bleven onduidelijk. Is een stam die dodelijk is voor een muis ook de beste in het vormen van een biofilm? Groeit een stam die snel groeit in een petrischaal ook het beste in menselijk bloed? Het begrijpen van deze verbanden is essentieel omdat het artsen helpt te voorspellen hoe een specifieke infectie zich zou kunnen gedragen en hoe deze het beste behandeld kan worden.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om dit puzzelstukje op te lossen door drie verschillende stammen van Acinetobacter baumannii te vergelijken die zeer verschillende geschiedenissen hadden. De ene stam, bekend als LS01, werd geïsoleerd van een patiënt met een ernstige longinfectie en is over het algemeen gevoelig voor antibiotica. Een andere, AB5075, is een bekende, zeer resistente stam die door wetenschappers vaak wordt gebruikt als standaardreferentie voor het bestuderen van hoe de bacteriën ziekte veroorzaken. De derde, XH386, werd gevonden bij een kind met pneumonie en draagt meerdere genen voor medicijnresistentie. De onderzoekers wilden zien of deze genetische verschillen zich vertaalden in duidelijke patronen van gedrag. Ze onderwierpen de bacteriën aan een reeks rigoureuze tests, waarbij ze observeerden hoe ze groeiden, hoe ze overleefden in levende wezens, hoe ze aan menselijke cellen hechtten en hoe ze reageerden op stressoren zoals menselijk bloedserum en lage doses antibiotica.

De resultaten onthulden een verrassend gebrek aan een enkele "superstam". In plaats daarvan blonk elke bacterie uit in verschillende gebieden, wat bewees dat dodelijk zijn in één context niet automatisch dominantie in een andere context garandeert. Wanneer de onderzoekers de bacteriën injecteerden in wasmotlarven, een gebruikelijk model voor het testen van infecties, bleek de LS01-stam de meest dodelijke te zijn, waarbij de meerderheid van de larven binnen vier dagen stierf. Dit patroon hield stand toen het team overging naar muizen. Wanneer de bacteriën in de longen van muizen werden geïntroduceerd bij een specifieke dosis, doodde de LS01-stam 25% van de dieren binnen vijf dagen. In schril contrast hiermee overleefden de muizen die geïnfecteerd waren met de andere twee stammen, AB5075 en XH386, deze uitdaging allemaal. Dit was een belangrijke bevinding, omdat het aantoonde dat de stam die in laboratoria vaak als een "zeer virulente" referentie wordt gebruikt, onder deze specifieke omstandigheden niet noodzakelijkerwijs muizen doodde, terwijl een stam van een echte patiënt dat wel deed.

Het verhaal veranderde echter toen de onderzoekers keken naar hoe de bacteriën interageerden met menselijke cellen en oppervlakken. Hoewel LS01 de meest dodelijke was voor de levende gastheren, was de XH386-stam de kampioen van hechting. Wanneer deze op menselijke longcellen in een schaal werd geplaatst, hechtten de XH386-stam en de andere twee stammen zich effectiever aan het oppervlak in herhaalde experimenten. Het vormde ook de sterkste biofilms — slijmachtige gemeenschappen van bacteriën — wanneer het werd blootgesteld aan hittebehandeld menselijk bloedserum. Dit suggereert dat XH386 uitzonderlijk goed is in het plakken aan oppervlakken en het bouwen van beschermende gemeenschappen, zelfs als het minder direct dodelijk is voor de hele organisme dan LS01. Ondertussen vertoonde de AB5075-stam de meest zichtbare beschermende laag, of capsule, rond haar lichaam wanneer deze onder een krachtige elektronenmicroscoop werd bekeken, maar dit maakte haar niet de meest dodelijke of de beste in het hechten aan cellen.

De onderzoekers onderzochten ook hoe de bacteriën reageerden op stress, zoals de aanwezigheid van menselijk bloedserum of lage concentraties van het antibioticum colistine. Ze ontdekten dat de reacties van de bacteriën zeer specifiek waren voor de stam en de omgeving. Wanneer de XH386-stam bijvoorbeeld werd beroofd van ijzer, een nutriënt dat zij nodig heeft om te overleven in een gastheer, schakelde zij een enorme hoeveelheid genen in om ijzer te vinden en te vangen. Deze reactie was veel sterker dan haar reactie op het antibioticum of het bloedserum. Opmerkelijk genoeg waren de genen die de controle uitoefenden over het vermogen van de bacteriën om antibiotica te weerstaan, duidelijk verschillend tussen de stammen, wat overeenkwam met wat de onderzoekers in het laboratorium zagen. De resistente stammen droegen specifieke genetische instrumenten om tegen medicijnen te vechten, terwijl de gevoelige stam die niet bezat. Toch waren de genen die verantwoordelijk waren voor het veroorzaken van ziekte, zoals die voor het maken van biofilms of het vangen van ijzer, aanwezig in alle drie de stammen.

Dit leidt tot de kernconclusie van de studie: het hebben van dezelfde genetische gereedschapskist betekent niet dat de bacteriën op dezelfde manier zullen handelen. De drie stammen deelden de meeste belangrijke genen die nodig zijn om ziekte te veroorzaken en stress te weerstaan, maar ze gedroegen zich zeer verschillend. De verschillen kwamen niet voort uit het feit dat één stam een gen had dat de anderen misten, maar eerder uit hoe elke stam de genen gebruikte die zij al bezat. De LS01-stam was een krachtige doder in de levende gastheer, de XH386-stam was een meester in hechting en biofilmvorming, en de AB5075-stam had een dikke beschermende laag maar vertoonde een gemiddelde dodelijkheid. De studie demonstreert dat je niet kunt voorspellen hoe gevaarlijk een specifieke stam van Acinetobacter baumannii zal zijn door enkel naar de genetische lijst te kijken of ervan uit te gaan dat resistentie tegen medicijnen betekent dat zij dodelijker zal zijn. In plaats daarvan is het gedrag van deze bacteriën een complexe mix van hun genetische potentieel en hoe zij ervoor kiezen dat te gebruiken in reactie op hun omgeving.