Role of ferroptosis in hippocampal neurons induced by Mex3c gene deletion in the pathogenesis of neurodevelopmental disorders

Het menselijk brein is een uitgestrekt, ingewikkeld landschap waar miljarden cellen met elkaar communiceren om te vormen wie we zijn, hoe we ons voelen en wat we herinneren. Soms bevat het blauwdruk voor het bouwen van dit landschap een kleine fout, een ontbrekende instructie die leidt tot condities die bekend staan als neurodevelopmentale stoornissen. Dit zijn condities waarbij het brein zich niet normaal ontwikkelt of functioneert, wat vaak invloed heeft op het vermogen van een persoon om te leren, met anderen om te gaan of emoties te beheersen. Decennialang hebben wetenschappers geweten dat veranderingen in onze genetische code een belangrijke oorzaak zijn van deze stoornissen, maar de specifieke manieren waarop een enkel ontbrekend gen het brein kan beschadigen, bleven een mysterie. In het bijzonder hebben onderzoekers geprobeerd te begrijpen hoe een genetische fout de hersencellen op een specifieke, destructieve manier kan doen afsterven. Een dergelijk mechanisme wordt ferroptose genoemd, een proces waarbij cellen in feite van binnenuit roesten. Dit gebeurt wanneer ijzer, een voor het leven essentieel metaal, de controle verliest en vetten binnen het celmembraan doet afbreken, waardoor toxische bijproducten ontstaan die de cel niet kan opruimen. Wanneer dit in het brein gebeurt, kan dit leiden tot het verlies van neuronen, de cellen die verantwoordelijk zijn voor gedachte en gevoel.

Een team van onderzoekers zette zich onlangs in om een specifiek gen genaand Mex3c te onderzoeken, dat fungeert als een manager voor andere genen en eiwitten binnen de cel. Ze wilden zien wat er gebeurt wanneer deze manager ontbreekt. Om het antwoord te vinden, creëerden ze een groep muizen die zonder het Mex3c-gen werden geboren, waardoor de instructiehandleiding voor dit eiwit effectief werd verwijderd. Deze muizen werden vervolgens zorgvuldig geobserveerd om te zien hoe ze zich gedroegen en wat er in hun breinen gebeurde. De onderzoekers concentreerden zich op de hippocampus, een zeepaardvormig gebied diep in het brein dat cruciaal is voor het vormen van herinneringen en het reguleren van emoties. Ze zochten naar tekenen dat de hersencellen in dit gebied aan het afsterven waren en controleerden of het specifieke type dood dat bekend staat als ferroptose de boosdoener was. Door de muizen zonder het gen te vergelijken met normale muizen, en door te testen of een medicijn dat ferroptose stopt de problemen kon oplossen, ontdekte het team een duidelijke keten van gebeurtenissen die een ontbrekend gen verbindt met hersenschade en gedragsveranderingen.

De muizen die het Mex3c-gen misten, vertoonden tekenen van aanzienlijk lijden die de menselijke neurodevelopmentale problemen weerspiegelden. Wanneer ze in een grote, open arena werden geplaatst, vermeden deze muizen het centrum en kozen ze ervoor om tegen de wanden aan te plakken, een gedrag dat wijst op hoge angst. Wanneer ze in een doos werden geplaatst met een heldere, open zijde en een donkere, besloten zijde, bleven ze in het donker, wat een angst voor open ruimtes aangeeft. Bovendien, wanneer ze werden gepresenteerd aan een nieuw object om te verkennen, herkenden ze dit later niet meer, wat suggereerde dat hun geheugen was aangetast. Deze gedragsveranderingen kwamen niet door een gebrek aan energie of beweging, aangezien de muizen net zoveel bewogen als de normale muizen; in plaats daarvan verwerkten hun breinen de wereld met angst en verwarring. Toen de onderzoekers de breinen van deze muizen onder een microscoop bekeken, vonden ze dat de hippocampus fysiek beschadigd was. De lagen neuronen in sleutelgebieden waren los en ongeorganiseerd, en er waren veel minder gezonde zenuwcellen dan bij de normale muizen. De cellen die overbleven zagen er versleten en beschadigd uit, wat erop wees dat het hersenweefsel onder ernstige stress stond.

Bij het dieper graven in de chemie van deze beschadigde cellen, vonden de onderzoekers de vingerafdrukken van ferroptose. In een gezond brein is er een robuust verdedigingssysteem dat ijzer in toom houdt en toxische vetten neutraliseert. Een essentieel onderdeel van deze verdediging is een eiwit genaamd GPX4, dat werkt als een schild en voorkomt dat de vetten in celmembranen toxisch worden. In de muizen zonder het Mex3c-gen was dit schild gebroken. De niveaus van GPX4 waren drastisch verminderd, waardoor de cellen kwetsbaar werden achtergelaten. Tegelijkertijd vertoonden de muizen tekenen van een verstoord ijzerbeheer: de machinerie die verantwoordelijk is voor het veilig opslaan van ijzer was kapot, terwijl de machinerie die opgeslagen ijzer vrijgeeft, in de "aan"-stand bleef staan. Deze onbalans, gecombineerd met een tekort aan glutathion, een natuurlijk antioxidant dat hels helpt bij het opruimen van toxines, creëerde een perfecte storm voor celsterfte. Hoewel de studie niet direct de hoeveelheid vrij ijzer in de cellen heeft gemeten, suggereren deze veranderingen in ijzer-hantele de eiwitten dat de cellen overstroomd werden door het metaal dat de schade veroorzaakte.

Om te bewijzen dat dit roestproces inderdaad de oorzaak was van de hersenschade en de gedragsproblemen, introduceerden de onderzoekers een specifiek tegengif. Ze behandelden de muizen die het Mex3c-gen misten met een medicijn genaamd Ferrostatin-1, dat is ontworpen om ferroptose te stoppen door de toxische vetten te neutraliseren voordat ze de cellen kunnen vernietigen. De resultaten waren opmerkelijk. Na de behandeling vertoonden de muizen een aanzienlijk herstel. De toxische vetten in hun breinen namen af en de niveaus van beschermende antioxidanten begonnen te stijgen. Het schildeiwit, GPX4, begon terug te keren naar normale niveaus, hoewel het niet volledig de niveaus bereikte die bij gezonde muizen werden gezien. De gedragsveranderingen verbeterden ook. De behandelde muizen waren minder bang voor de open ruimtes, ze verkenden hun omgeving met meer zelfvertrouwen en ze herwonnen veel van hun vermogen om nieuwe objecten te herkennen.

Deze studie biedt een duidelijk beeld van hoe een enkel ontbrekend gen kan leiden tot een cascade van defecten in het brein. Het laat zien dat het brein zonder Mex3c het vermogen verliest om ijzer te beheren en zichzelf te beschermen tegen oxidatieve schade, wat leidt tot een specif kind van celsterfte dat de circuits die verantwoordelijk zijn voor geheugen en emotionele regulatie vernietigt. Het feit dat het stoppen van deze celsterfte met een medicijn zowel de fysieke schade als de gedragssymptomen gedeeltelijk kon omkeren, suggereert dat ferroptose een centrale rol speelt in deze stoornis. Hoewel de onderzoekers opmerkten dat ferroptose waarschijnlijk niet het enige probleem is dat wordt veroorzaakt door het ontbrekende gen, benadrukt hun werk een kritiek pad dat genetische fouten verbindt met het verlies van hersenfunctie. Door dit specifieke mechanisme te identificeren, opent de studie de deur naar nieuwe manieren om over de behandeling van neurodevelopmentale stoornissen na te denken, waarbij wordt gesuggereerd dat het beschermen van hersencellen tegen dit interne roestproces een krachtige strategie kan zijn om mensen te helpen die door deze condities worden getroffen.