SLC25A10 marks a proliferative, MYC-associated state in stomach adenocarcinoma and declines with advancing stage

Maagkanker blijft een van de meest vormende uitdagingen in de moderne geneeskunde, omdat het vaak stilzwijgend toeslaat totdat het al is uitgezaaid. Decennialang hebben artsen vertrouwd op chirurgie en chemotherapie, maar de zoektocht naar betere instrumenten om de ziekte vroegtijdig te ontdekken of te begrijpen hoe deze zich gedraagt, heeft wetenschappers ertoe aangezet om in de energiecentrales van de cel te kijken. Elke cel bevat mitochondriën, kleine organellen die energie genereren en de chemische balans beheren die noodzakelijk is voor het leven. Binnen deze structuren fungeren specifieke eiwitten als poortwachters, die essentiële moleculen in en uit de cel bewegen om de cel functioneel te houden. Eén zodanig eiwit, bekend als SLC25A10, staat recentelijk onder de loep. Het fungeert als een transporteur die specifieke metabole brandstoffen over het mitochondriale membraan pendelt. Wetenschappers vermoeden dat dit eiwit een dubbelrol speelt: het helpt kankercellen te weerstaan tegen een specifere vorm van zelfvernietiging en beïnvloedt hoe het immuunsysteem de tumor waarneemt. Begrijpen of dit eiwit een betrouwbaar signaal is voor de aanwezigheid of de ernst van de ziekte, zou artsen kunnen helpen om onderscheid te maken tussen een onschuldige groei en een gevaarlijke, of misschien onthullen waarom sommige tumoren in de loop van de tijd agressiever worden.

Een team van onderzoekers begon een onderzoek naar het gedrag van dit eiwit bij maagadenocarcinoom, de meest voorkomende vorm van maagkanker. Ze begonnen met het onderzoeken van een enorme collectie genetische gegevens van 412 tumor monsters en 36 stukken gezond weefsel afgenomen van patiënten uit een grote nationale database. Door de genetische activiteit in de kankercellen te vergelijken met de gezonde cellen, ontdekten ze dat het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het SLC25A10-eiwit aanzienlijk actiever was in de tumoren. Het eiwit was in grotere hoeveelheden aanwezig in het kankercelweefsel dan in het normale weefsel ernaast. Dit verschil was sterk genoeg zodat de onderzoekers de niveaus van het eiwit konden gebruiken om de twee soorten weefsel met een hoge mate van nauwkeurigheid van elkaar te onderscheiden, hoewel de test niet perfect genoeg was om als op zichzelf staand diagnostisch instrument te dienen zonder verdere bevestiging.

De meest opmerkelijke ontdekking kwam echter naar voren toen het team keek naar hoe het eiwit zich gedroeg naarmate de ziekte vorderde. Ze sorteerden de patiënten op basis van het stadium van hun kanker, variërend van vroege, gelokaliseerde tumoren tot gevorderde ziekte waarbij de kanker dieper in de maagwand of naar andere organen was uitgezaaid. In tegen tegenstelling tot wat men zou verwachten van een eiwit dat gekoppeld is aan snelle celgroei, namen de niveaus van SLC2A10 niet toe naarmate de kanker erger werd. In plaats daarvan daalden ze. Het eiwit was het meest overvloedig in de vroegste stadia van de ziekte en nam gestaag af naarmate de tumoren vorderden naar latere stadia. Dit patroon bleef niet alleen waar in de initiële groep patiënten, maar ook in een volledig aparte groep van bijna 500 patiënten uit een ander land, waarvan de gegevens op een ander apparaat waren geanalyseerd. De consistentie van deze daling over twee verschillende groepen suggereert dat de daling van dit eiwit een echt kenmerk is van de evolutie van de ziekte, en geen toevalstreffer van een enkele dataset.

Om te begrijpen wat deze daling betekende voor de biologie van de tumor, onderzochten de onderzoekers welke andere genen actief waren samen met SLC25A10. Ze vonden dat wanneer het eiwit hoog was, de tumorcellen zich gedroegen als fabrieken voor snelle deling, gedreven door krachtige groeisignalen. Deze tumoren vertoonden ook tekenen van minder agressiviteit in hun interactie met de defensie van het lichaam; ze misten de chaotische, inflammatoire omgeving die vaak wordt gezien bij laat stadium kanker. Naarmate de eiwitniveaus in gevorderde stadia daalden, leken de tumoren weg te bewegen van deze ordelijke, snel delende staat en naar een meer ongeorganiseerd, agressief profiel. De onderzoekers onderzochten ook de immuuncellen rond de tumoren. Ze vonden dat hoge niveaus van het eiwit geassocieerd waren met een specifiek immuunmilieu waarin bepaalde witte bloedcellen, met name een type macrofaag dat fungeert als een opruimer, gebruikelijker waren, terwijl de cellen die verantwoordelijk zijn voor gerichte immuunaanvallen minder actief waren.

Ondanks deze duidelijke patronen, kwam de studie tot een nuchtere conclusie met betrekking tot de toekomst van patiënten. Hoewel de eiwitniveaus voorspelbaar veranderden naarmate de kanker vorderde, hielp het weten van het niveau van SLC25A10 niet om te voorspellen hoe lang een patiënt zou leven. Wanneer de onderzoekers rekening hielden met het stadium van de kanker en de leeftijd van de patiënt, bood het niveau van het eiwit geen aanvullende informatie over de overleving. Een patiënt met hoge niveaus van het eiwit leefde niet langer of korter dan een patiënt met lage niveaus, zodra de ernst van de tumor in overweging werd genomen. Deze bevinding is cruciaal omdat het suggereert dat hoewel het eiwit een nuttige marker is voor het beschrijven van de huidige staat van een tumor, het geen kristallen bol is voor het voorspellen van de uitkomst. De studie sloot ook de mogelijkheid uit dat deze veranderingen simpelweg werden veroorzaakt door het feit dat de kankercellen extra kopieën van het gen hadden; de daling in eiwitniveaus gebeurde onafhankelijk van het fysieke aantal van het gen in de cel.

De onderzoekers waren voorzichtig in het benoemen van de beperkingen van hun werk. Omdat ze volledig vertrouwden op bestaande computergegevens, konden ze deze patronen observeren, maar konden ze niet precies bewijzen hoe het eiwit deze veroorzaakt. Ze konden niet in een levend lichaam testen of het blokkeren van dit eiwit de kanker zou stoppen of de immuunrespons zou veranderen. Bovendien beschikte de studie niet over voldoende informatie om te bepalen of het eiwit simpelweg een teken was van hoe goed gedifferentieerd de tumorcellen waren, of dat het de veranderingen zelf aanstuurde. De bevindingen met betrekking tot het immuunsysteem waren ook complex; verschillende methoden voor het analyseren van de gegevens gaven licht verschillende resultaten, wat suggereert dat het volledige beeld van hoe dit eiwit de defensie van het lichaam beïnvloedt, nog steeds in elkaar wordt gezet.

Uiteindelijk schetst dit werk een gedetailleerd portret van een specifiek moleculair signatuur in maagkanker. Het onthult een eiwit dat overvloedig aanwezig is in vroege, snel delende tumoren, maar vervaagt naarmate de ziekte rijpt en agressiever wordt. Hoewel het geen nieuwe manier biedt om de overleving te voorspellen, biedt het een duidelijker beeld van het interne landschap van de tumor, waarbij het laat zien hoe de metabole en immuunmilieus van de tumor in de loop van de tijd verschuiven. De onderzoekers concluderen dat dit eiwit het beste kan worden beschouwd als een beschrijving van de huidige staat van de tumor in plaats van een op zichzelf staande voorspeller van de toekomst. Voordat het in een kliniek kan worden gebruikt om de behandeling te sturen, zullen deze computergebaseerde observaties moeten worden bevestigd in echte patiënten en moeten worden getest in laboratoriumexperimenten om te zien of ze standhouden onder directe controle.