Emergent locomotion from anatomy alone: a whole-connectome, conductance-based neuromechanical model of Caenorhabditis elegans

Om te begrijpen hoe een levend wezen beweegt, kijken wetenschappers vaak naar twee afzonderlijke zaken: het bedradingsschema van de hersenen en de fysieke mechanica van het lichaam. Het bedradingsschema, bekend als een connectoom, brengt elke individuele verbinding tussen neuronen in kaart, vergelijkbaar met een gedetailleerde kaart van de wegen in een stad. De mechanica beschrijft hoe spieren aan een lichaam trekken om beweging te creëren. Decennialang hebben onderzoekers geprobeerd deze twee kaarten te combineren in één enkel, werkend model dat kan verklaren hoe een klein dier besluit om vooruit, achteruit of stil te bewegen. De grote vraag is geweest of het ruwe blauwdruk van het zenuwstelsel, wanneer het voorzien wordt van realistische elektrische eigenschappen, voldoende is om op zichzelf complex gedrag te genereren, of dat de hersenen een apart, vooraf geprogrammeerd ritme nodig hebben om te vertellen hoe ze moeten bewegen. Deze vraag raakt aan een dieper mysterie in de biologie genaamd degeneratie, het idee dat veel verschillende interne instellingen precies hetzelfde uiterlijke resultaat kunnen produceren. Als dit waar is, dan kan een zenuwstelsel ongelooflijk robuust zijn, in staat om te blijven werken zelfs als individuele onderdelen veranderen of falen.

Een nieuwe studie door Huan Li van Shanghai Liangta Biotech Co., Ltd. pakt dit probleem aan met behulp van de rondworm Caenorhabditis elegans, een wezen dat zo eenvoudig is dat het volledige zenuwstelsel volledig in kaart is gebracht. Deze worm heeft exact 302 neuronen, en wetenschappers hebben al een compleet beeld getekend van hoe zij met elkaar verbonden zijn. Li bouwde een enorme computersimulatie die dit hele zenuwstelsel tot leven brengt. In plaats van de neuronen te vereenvoudigen tot basismatige aan/uit-schakelaars, behandelt het model elk van de 292 neuronen in het lichaam van de worm als een complexe elektrische eenheid met zeventien verschillende typen ionkanalen. Deze kanalen fungeren als kleine poortjes die de stroom van elektriciteit en chemicaliën binnen de cel regelen. Het model bevat ook het lichaam van de worm, dat wordt gesimuleerd als een flexibele staaf die kan buigen, en het koppelt de hersenen aan het lichaam zodat de spieren kunnen voelen wanneer het lichaam buigt en die informatie terug naar de hersenen kunnen sturen. Cruciael is dat de onderzoekers het model niet hebben geleerd hoe het moet bewegen. Ze hebben de getallen niet aangepast om de worm correct te laten lopen. Ze hebben simpelweg de bekende fysieke verbindingen en de bekende elektrische eigenschappen van de cellen ingevoegd, en het toen aangezet.

Het resultaat was een verrassing. Zonder training of vooraf geprogrammeerd ritme begon de simulatie uit zichzelf te bewegen. Het netwerk van neuronen, aangedreven door slechts een constant, zacht elektrisch signaal, genereerde een golf van buiging die van de kop naar de staart van de worm reisde. Deze golf duwde de virtuele worm met een snelheid van 0,210 millimeter per seconde voort over het scherm, met een wiegelingsfrequentie van 0,58 hertz. Deze cijfers kwamen bijna perfect overeen met de beweging van echte wormen. De studie laat zien dat het anatomie alleen — de specifieke manier waarop de neuronen aan elkaar verbonden zijn, gecombineerd met hun natuurlijke elektrische gedrag — voldoende is om georganiseerde, realistische beweging te creëren. Het ritme van de beweging kwam niet van een centrale klok in de hersenen; het ontstond natuurlijk uit de lus tussen de hersenen, de spieren en de eigen zintuigen van het lichaam over zijn positie. Dit bevestigt dat het zenuwstelsel van de worm geen verborgen instructiehandleiding nodig heeft om te lopen; de instructies zijn al ingebouwd in de fysieke structuur van de verbindingen.

De onderzoekers testten vervolgens hoe fragiel dit systeem werkelijk is. Ze voerden een reeks virtuele experimenten uit waarbij ze specifieke typen ionkanalen in elk neuron tegelijk uitschakelden, wat een genetische mutatie nabootst. In sommige gevallen veranderden deze veranderingen de interne elektrische staat van de neuronen drastisch, waarbij de rustspanning met wel 12 millivolt veranderde en de sterkte van de vuring met bijna 50 procent varieerde. Ondanks deze enorme interne veranderingen veranderde de beweging van de worm nauwelijks. De snelheid en frequentie van het wiegelen verschoof met minder dan 0,3 procent. Dit bevinding levert sterk bewijs voor het concept van degeneratie op het niveau van het hele dier. Het suggereert dat het zenuwstelsel is ontworpen met zoveel redundantie dat het enorme interne fluctuaties kan absorberen zonder het vermogen om te functioneren te verliezen. Het gedrag wordt niet beschermd door een enkele kanaal, maar door het collectieve vermogen van het gehele netwerk om veranderingen in de onderdelen te compenseren.

Echter, het oorspronkelijke model had één kleine tekortkoming: de buigingen in het lichaam van de worm waren iets te ondiep vergeleken met echte wormen. Om dit te herstellen, voegden de onderzoekers een enkele laag chemische signalering toe die in recente jaren was ontdekt maar ontbrak in eerdere modellen. Dit systeem omvat een specifieke neuron genaamd DVA, die een chemische boodschapper vrijgeeft die werkt als een volumeknop voor de spieren. Wanneer het lichaam buigt, neemt deze neuron de rek waar en versterkt het signaal dat naar de spieren wordt gestuurd, waardoor de buigingen dieper worden. Toen deze enkele mechanisme werd toegevoegd, nam de buigingsamplitude van de simulatie toe om overeen te komen met het biologische bereik. Deze aanpassing zorgde er ook voor dat het model het gedrag van echte wormen met genetische mutaties in dit systeem correct kon reproduceren, die erom bekend staan dat ze langzamer bewegen en met ondiepere buigingen. Verder reageerde het model op een specifiek medicijn, aldicarb, op dezelfde manier als echte wormen dat doen. Wanneer het medicijn werd geïntroduceerd, versnelden de gesimuleerde wormen met het intacte chemische systeem snel, terwijl degenen met het defecte systeem dat niet deden, wat de experimenten in de echte wereld weerspiegelde.

Ten slotte testte het team het model tegen specifieke experimenten waarbij wetenschappers licht gebruiken om individuele neuronen aan en uit te zetten. Wanneer ze een neuron genaamd AVA simuleerden in te schakelen, draaide de virtuele worm onmiddellijk om en begon achteruit te kruipen, precies zoals echte wormen doen. Wanneer ze simuleerden dat ze een neuron genaamd RIS, die geassocieerd is met slaap, inschakelden, stopte de worm volledig met bewegen en bleef hij stilstaan totdat het licht werd uitgeschakeld. Deze resultaten toonden aan dat het model de fundamentele logica van het gedrag van de worm bevat. De studie concludeert dat een volledig bedradingsschema, wanneer het is voorzien van realistische elektrische eigenschappen, voldoende is om complex gedrag te genereren. Het benadrukt ook dat hoewel de bedrading de basis is, een specifieke laag van chemische modulatie noodzakelijk is om de beweging af te stemmen op de precisie van een levend dier. Dit werk biedt een nieuwe manier om te bestuderen hoe hersenen werken, waarbij een instrument wordt geboden waar wetenschappers kunnen testen hoe veranderingen in genen of medicijnen het gedrag kunnen beïnvloeden voordat ze ooit een levend wezen aanraken.