Heptyl prodigiosin from estuarine Zooshikella sp. RANM57 induces caspase-dependent apoptosis and suppresses clonogenic survival in androgen-independent prostate cancer cells

De oceaanbodem en de modderige randen waar rivieren de zee ontmoeten zijn niet alleen habitats voor vissen en krabben; het zijn uitgestrekte, verborgen chemische fabrieken. Decennialang hebben wetenschappers naar deze omgevingen gekeken om nieuwe medicijnen te vinden, met name voor de behandeling van ziekten zoals kanker die moeilijk te genezen zijn. De natuur heeft lang de blauwdrukken geleverd voor krachtige medicijnen, van de eerste antibiotica tot moderne chemotherapie-middelen. De logica is simpel: organismen die leven in extreme of veranderende omstandigheden ontwikkelen vaak unieke manieren om te overleven, waarbij ze complexe chemicaliën produceren die de groei van andere levende wezens kunnen verstoren. Onderzoekers richten hun aandacht nu op het microscopische leven in estuaria, waar zoet en zout water mengen. Deze zones zijn stressvolle plekken voor bacteriën, wat hen dwingt om gespecialiseerde instrumenten te ontwikkelen, waarvan sommige de sleutel kunnen bevatten om menselijke cellen die ongecontroleerd groeien te stoppen.

In deze context is een team van onderzoekers van universiteiten in India aan de slag gegaan om de potentie te verkennen van een specifieke bacterie die gevonden is in het estuarium van de Netravathi-rivier in Mangalore. Ze waren geïnteresseerd in een bacteriestam genaamd Zooshikella sp. RANM57, die een opvallend rood pigment produceert. Hoewel veel bacteriën kleuren maken, behoort deze specifieke rode substantie tot een familie van verbindingen die bekend staan om hun vermogen om andere cellen te doden. De wetenschappers wilden weten of dit specifieke pigment, geproduceerd door hun unieke estuariene bacterie, een nieuw wapen kon zijn tegen prostaatkanker, een ziekte die vaak resistent wordt tegen standaardbehandelingen naarmate deze vordert.

De onderzoekers begonnen met het kweken van grote hoeveelheden van de rood-gepigmenteerde bacteriën in een laboratoriumsetting, waarbij de omstandigheden van het rivierestuarium waar de bacterie werd gevonden, werden nagebootst. Nadat de bacteriën zich hadden vermenigvuldigd, oogstten ze de cellen en gebruikten ze een reeks chemische stappen om het rode pigment te extraheren. Dit proces omvatte het scheiden van het pigment van de rest van het bacteriële materiaal met behulp van oplosmiddelen en het vervolgens zuiveren ervan via een techniek die werkt als een zeer fijn filter, waardoor het enkelste actieve ingrediënt werd geïsoleerd. Het resultaat was een kleine hoeveelheid van een zuivere, rode substantie. Om precies te begrijpen wat ze hadden gevonden, gebruikten het team geavanceerde machines die het gewicht van moleculen en de rangschikking van atomen meten. Deze instrumenten bevestigden dat de substantie een specifiek type molecuul was, genaamd heptyl prodigiosine. Dit molecuul is opgebouwd uit drie gekoppelde ringen van koolstof en stikstof, met een lange keten van koolstofatomen eraan bevestigd, een structuur die helpt om gemakkelijk in celmembranen te glippen.

Met de identificatie van het molecuul ging het team over tot het testen van de kracht ervan tegen menselijke kankercellen. Ze kozen een specifiek type prostaatkankercellijn bekend als PC-3, die moeilijk te behandelen is omdat deze niet afhankelijk is van mannelijke hormonen om te groeien, wat het resistent maakt tegen veel veelvoorkomende therapieën. Wanneer ze deze kankercellen blootstelden aan het gezuiverde rode pigment, begonnen de cellen te sterven. De onderzoekers maten hoeveel van de substantie nodig was om de helft van de cellen in een schaal te doden. Ze ontdekten dat heptyl prodigiosine effectief was bij een concentratie van 9,00 microgram per milliliter. Ter vergelijking testten ze een standaard chemotherapie-medicijn genaamd cisplatin onder dezelfde omstandigheden. Het pigment werkte bij een veel lagere concentratie dan het standaard medicijn, wat suggereert dat het zeer potent is tegen dit specifieke type kankercel. Ze testten de substantie ook op normale, gezonde longcellen om te zien of het te toxisch zou zijn voor het lichaam. Hoewel het de gezonde cellen wel degelijk beïnvloedde, was er een hogere concentratie nodig om dit te doen, wat aangeeft dat het mogelijk gevaarlijker is voor de kankercellen dan voor normaal weefsel, hoewel het niet perfect selectief is.

Om te begrijpen hoe het pigment de kankercellen doodde, keken de wetenschappers nauwgezet naar wat er binnenin hen gebeurde. Ze ontdekten dat de cellen niet simpelweg openbarstten of wegrotte, een chaotische vorm van celsterfte die necrose wordt genoemd. In plaats daarvan ondergingen de cellen een gecontroleerde, geprogrammeerde zelfvernietiging die apoptose wordt genoemd. Dit is een natuurlijk proces dat het lichaam gebruikt om beschadigde of ongewenste cellen te verwijderen, maar kankercellen leren vaak deze signalen te negeren. De onderzoekers observeerden dat het rode pigment de kankercellen dwong om de zelfvernietigingssequentie te herstarten. Ze zagen duidelijke tekenen dat de buitenste laag van de cellen veranderde, een signaal dat meestal vroeg in het sterfproces optreedt. Verdere tests toonden aan dat de cellen specifieke enzymen activeerden, bekend als caspasen, die fungeren als de beulen van de cel en de interne machinerie van de cel afbreken. Ten slotte vonden ze dat het DNA in de cellen, dat de genetische instructies bevat, gefragmenteerd en afgebroken werd. Deze keten van gebeurtenissen bevestigde dat het pigment de cellen niet alleen vergiftigde, maar een precieze biologische mechanisme activeerde om hen te elimineren.

De studie bekeek ook het langetermijnvermogen van deze kankercellen om zich voort te planten. Zelfs nadat de cellen behandeld waren met het pigment en vervolgens in vers voedsel waren geplaatst, hadden ze moeite om weer terug te groeien in grote kolonies. Dit suggereert dat de behandeling de cellen niet alleen tijdelijk de groei heeft gestopt, maar hen voldoende heeft beschadigd zodat ze in de loop van de tijd niet konden herstellen en vermenigvuldigen. Hoewel het pigment effectief was, merkten de onderzoekers op dat het op de lange termijn niet zoveel cellen doodde als het standaard medicijn cisplatin deed in hun specifieke tests, ook al was het potenter in het stoppen van de initiële groei. Dit benadrukt dat verschillende tests verschillende aspecten van de kracht van een medicijn meten.

De onderzoekers waren zorgvuldig om de beperkingen van hun werk aan te geven. Ze bevestigden de identiteit van het molecuul met sterk bewijs, maar ze hebben niet elke mogelijke test uitgevoerd om elk enkel stapje van hoe het in de cel werkt in kaart te brengen. Ze merkten ook op dat, omdat de substantie een helderrood pigment is, het soms de machines kan verstoren die celsterfte meten, dus de resultaten moeten met dat in gedachten worden geïnterpreteerd. Bovendien, hoewel de substantie veelbelovend was tegen één type kankercel, werd het niet getest op een breed scala aan andere kankers of in levende dieren. De studie vestigt de aandacht op het feit dat deze estuariene bacterie een krachtige verbinding produceert die celsterfte kan triggeren in prostaatkanker, maar het is een startpunt. Het werk bewijst dat de modderige randen van rivieren nog steeds een rijke bron zijn van nieuwe chemische instrumenten, en dat heptyl prodigiosine een kandidaat is die verdere studie waard is om te zien of het kan worden ontwikkeld tot een echte behandeling voor patiënten.