Evolutionary Architecture of Longevity Regulators: Directional Conservation and Divergence from Yeast to Human Cells

Veroudering is geen enkele gebeurtenis, maar een langzaam, complex uiteenvallen van het vermogen van het lichaam om zichzelf in stand te houden. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd de regels van dit proces te begrijpen door eenvoudige organismen zoals gist, wormen en vliegen te bestuderen, in de hoop universele sleutels te vinden die de geheimen van de menselijke levensduur ontsluiten. De logica is recht door zee: als een specifiek gen een minuscule worm helpt langer te leven, doet de menselijke versie van dat gen dat misschien ook. Onderzoekers hebben duizenden van deze genetische schakelaars geïdentificeerd en gecatalogiseerd welke ze veroudering versnellen en welke ze vertragen. Er heeft echter een grote onzekerheid over dit werk gehangen. Alleen omdat een gen in zowel een worm als een mens voorkomt, betekent dit nog niet dat het dezelfde rol speelt. Een gen dat het leven verlengt in een gistcel kan de levensduur in een muis juist verkorten, of het effect ervan kan volledig afhangen van de vraag of de cel zich deelt of in rust is. Zonder te weten of de richting van deze effecten consistent is over verschillende soorten heen, is het moeilijk om te vertrouwen op de bevindingen uit eenvoudige laboratoriumwezens voor de vertaling naar mensen.

Een nieuwe studie door Davis W. Cheng aan het Rocky Institute of Biotechnology pakt deze onzekerheid aan door een enorme collectie genetische gegevens van vijf verschillende biologische systemen samen te brengen: gist, wormen, fruitvlieen, muizen en in een laboratorium gekweekde menselijke cellen. De onderzoeker keek niet alleen naar welke genen gedeeld werden; hij bracht zorgvuldig in kaart of het effect van het veranderen van elk gen hetzelfde of anders was in deze soorten. Door duizenden experimenten te harmoniseren, onthult de studie een duidelijk patroon van welke biologische regels universeel zijn en welke specifiek zijn voor bepaalde soorten leven. De bevindingen suggereren dat hoewel de machinerie om cellen gezond te houden opmerkelijk consistent is van gist tot mens, de specifieke signalen die een cel vertellen om te stoppen met delen of om ontsteking te triggeren, dat niet zijn. Dit onderscheid biedt een nieuwe, betrouwbaardere kaart voor wetenschappers die proberen te begrijpen hoe de gezonde levensduur verlengd kan worden, waarbij de kernsystemen voor onderhoud die overal op dezelfde manier werken, worden gescheiden van de complexe, variabele paden die tussen soorten verschillen.

De studie begon met het verzamelen van gegevens uit bijna vijfduizend gecontroleerde experimenten waarbij wetenschappers een enkel gen hebben aangepast en het resultaat hebben gemeten. Deze experimenten kwamen uit gist, waar onderzoekers bijhouden hoeveel nakomelingen een moedercel produceert of hoe lang een niet-delende cel overleeft; wormen en vlieën, waar ze de totale levensduur meten; muizen, waarbij ze testen hoe lang het dier leeft; en menselijke cellen, waarbij ze observeren wanneer de cellen stoppen met delen en in een staat van permanente rust, bekend als senescentie, gaan. De onderzoeker koppelde vervolgens de genen van deze verschillende organismen aan hun menselijke tegenhangers, waardoor een verenigde lijst ontstond van meer dan drieduizend menselijke genen die in ten minste één van deze systemen zijn getest. Het doel was om te zien of de richting van het effect — of de verandering in het gen de organisme langer of korter liet leven — consistent was.

De eerste belangrijke ontdekking betrof de twee verschillende manieren waarop wetenschappers veroudering in gist meten. Gistcellen kunnen worden bestudeerd door te tellen hoeveel dochtercellen een moeder produceert voordat zij sterft, een methode genaamd replicatieve levensduur, of door te kijken hoe lang een cel overleeft wanneer deze niet deelt, wat bekend staat als chronologische levensduur. Lange tijd hebben onderzoekers deze twee metingen vaak als uitwisselbaar beschouwd. Deze studie vond dat ze dat niet zijn. Hoewel de twee methoden in gist veel van dezelfde genen delen, spreekt de richting van hun effecten vaak elkaar tegen. Een gen dat een gistcel helpt om meer nakomelingen te produceren, kan de levensduur van een niet-delende cel juist verkorten. Belangrijker nog, de studie toonde aan dat de methode van de replicatieve levensduur degene is die voorspelt wat er in dieren gebeurt. Wanneer een gen de replicatieve levensduur van gist verlengde, was het zeer waarschijnlijk dat het ook de levensduur van wormen, vliegen en muizen zou verlengen. De methode van de chronologische levensduur bood echter geen dergelijke voorspelling. Dit betekent dat voor wetenschappers die veroudering in eenvoudige organismen bestuderen, de methode van het meten van celdeling veel informatiever is voor het begrijpen van dierlijke veroudering dan het meten van overleving in een rusttoestand.

Het onderzoek onderzocht ook hoeveel verschillende soorten met elkaar moeten instemmen voordat een wetenschapper zeker kan zijn over het effect van een gen in zoogdieren. Het komt vaak voor dat men een gen vindt dat veroudering beïnvloedt in een worm, maar garandeert dat dit ook in een muis zal gebeuren? De studie vond dat een enkel bewijsstuk uit een niet-zoogdier vaak niet beter is dan een gok. Echter, wanneer twee of meer verschillende niet-zoogdierlijke organismen, zoals een gist, een worm en een vlieg, allemaal hetzelfde effect voor een specifiek gen lieten zien, werd de voorspelling voor muizen extreem betrouwbaar. In de gevallen waarin meerdere organismen het met elkaar eens waren, vertoonde de muis in bijna alle gevallen dezelfde richting van het effect. Deze hoge mate van overeenstemming stelt onderzoekers in staat om een lijst van honderdvijftig menselijke genen te identificeren die nog niet in muizen zijn getest, maar die zeer waarschijnlijk de veroudering beïnvloeden op basis van de consensus van eenvoudigere wezens. Deze genen omvatten die betrokken zijn bij het opruimen van cellulaire afvalstoffen en het beheren van stress, wat een geprioriteerde lijst biedt voor toekomstige experimenten.

Een andere cruciale bevinding was dat de consistentie van deze effecten volledig afhangt van wat het gen daadwerkelijk doet binnen de cel. De studie deelde de genen in in functionele categorieën, zoals genen die betrokken zijn bij het opruimen van beschadigde eiwitten, het beheren van energie en zuurstof, het stoppen van celdeling of het triggeren van ontsteking. De genen die verantwoordelijk zijn voor onderhoudstaken — zoals het repareren van schade, het beheren van energie en het opruimen van cellulaire afvalstoffen — vertoonden een sterke overeenkomst tussen menselijke cellen en hele dieren. Als een gen een menselijke cel hielp gezond te blijven, hielp het bijna altijd een muis of vlieg om langer te leven. In contrast hiermee vertoonden genen die de celdeling controleren of ontstekingsreacties triggeren geen consistent patroon. Een gen dat een menselijke cel deed stoppen met delen, kon de levensduur van een muis verlengen, of het kon deze juist verkorten; het effect was in essentie willekeurig. Dit suggereert dat terwijl de basismechanismen voor het onderhoud van het leven universeel zijn, de specifieke manieren waarop cellen beslissen om te stoppen met groeien of ontstekingssignalen uit te zenden, zeer variabel zijn en afhankelijk zijn van de specifieke context van het organisme.

De studie daagde ook een langlopend biologisch concept uit genaamd antagonistische pleiotropie. Deze theorie suggereert dat genen die schadelijk zijn op oude leeftijd, door evolutie worden behouden omdat ze noodzakelijk zijn voor groei en ontwikkeling in een vroeg stadium. Als dit waar zou zijn, zou men verwachten dat de genen die veroudering bevorderen, de genen zijn die essentieel zijn voor de ontwikkeling van een embryo. De gegevens toonden echter het tegenovergestelde aan. De genen die veroudering afremmen — die een organisme helpen langer te leven — waren juist vaker essentieel voor de ontwikkeling. Wanneer deze beschermende genen werden verwijderd in muizen, stierven de embryo's vaker dan wanneer de verouderingsbevorderende genen werden verwijderd. Dit geeft aan dat het vermogen van het lichaam om zichzelf in stand te houden en veroudering te weerstaan, net zo cruciaal is voor de vroege overleving als de mechanismen die groei aandrijven.

Ten slotte bracht de onderzoeker in kaart hoe deze geconserveerde genen met elkaar verbonden zijn. De kernset van genen die in ten minste drie verschillende systemen voorkwam, vormde een enkel, nauw verbonden netwerk. Dit netwerk verbindt de signalen die de cel vertellen om te groeien en te eten met de systemen die afval opruimen en beschermen tegen schade. Het fungeert als een centraal knooppunt waar nutriëntensignalen worden afgewogen tegen de behoefte aan cellulaire reparatie. De studie concludeert dat de architectuur van veroudering is gebouwd op deze geconserveerde onderhoudslaag, die op dezelfde manier werkt van gist tot mens, terwijl de specifieke outputs die leiden tot celdood of ontsteking flexibeler en soortspecifieker zijn. Door onderscheid te maken tussen deze universele onderhoudsregels en de variabele signalen van celarrest, biedt de studie een duidelijker pad voor het begrijpen van hoe de verouderingsprocedure beïnvloed kan worden, waarbij wordt gesuggereerd dat het focussen op het vermogen van het lichaam om zichzelf te onderhouden en te repareren de meest betrouwbare strategie is voor het verlengen van een gezonde levensduur.